La Leucemia Linfocítica Crónica se adapta al Ibrutinib mediante plasticidad epigenética y la activación de la vía MAPK

El ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), ha transformado el tratamiento de la LLC, aunque la progresión mediada por enfermedad residual mínima (MRD) y mecanismos de resistencia sigue siendo un desafío clínico. El objetivo del estudio fue investigar si la adaptación de las células persistentes se debe a cambios genéticos, epigenéticos o la activación de vías alternas, como RAS/RAF/MEK/ERK.

Metodología

El análisis incluyó 33 pacientes tratados con ibrutinib a lo largo de 96 semanas. Se recolectaron células LLC CD3-/CD19+/CD5+ y se aplicaron múltiples técnicas avanzadas: secuenciación de RNA (RNA-seq), análisis de accesibilidad cromatínica (ATAC-seq), transcriptómica espacial y citometría de flujo. Además, se realizaron experimentos in vivo en modelos murinos y análisis funcionales con edición genética mediante Cas9.

Hallazgos

Las células persistentes mostraron un estado cromatínico cerrado, protegiendo regiones clave asociadas con la señalización MAPK. La activación de esta vía fue confirmada mediante transcriptómica espacial y análisis funcional. En células humanas y modelos murinos, se observó una preservación de la señalización a través de ERK, incluso bajo tratamiento con ibrutinib.

Las células persistentes mostraron una activación de ERK1/2, que fosforila proteínas clave como MCL1 y BIM, promoviendo la estabilidad celular y evitando la apoptosis. Sin embargo, la inhibición específica de ERK revirtió este fenotipo, restaurando la sensibilidad de las células a la apoptosis.

Además, el análisis genético reveló que la vía ERK es una vulnerabilidad intrínseca de las células persistentes. Ensayos in vivo y combinaciones terapéuticas, como ibrutinib con ulixertinib, mostraron sinergia significativa, mejorando la supervivencia en modelos murinos.

El Dr. Terzi Di Bergamo concluyó que las células persistentes en LLC bajo tratamiento con ibrutinib no dependen de la evolución clonal, sino de una reprogramación epigenética adquirida que activa la vía MAPK. Este descubrimiento identifica a la vía ERK como un objetivo terapéutico prometedor y resalta la necesidad de estrategias combinadas para superar la resistencia al tratamiento. Estos hallazgos ofrecen nuevas perspectivas para mejorar los resultados en pacientes con LLC. ​