La inmunoterapia y la terapia dirigida están redibujando la primera línea y el escenario perioperatorio del cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica

El doctor Muro enfocó su charla en puntos claves: 

• El testeo molecular previo a la primera línea es obligatorio: HER2, CLDN18.2, MSI/MMR y PD-L1 (CPS).

• En HER2 negativo, la inmunoterapia combinada con quimioterapia es el estándar en pacientes seleccionados.En MSI-H/dMMR, la quimioterapia muestra beneficio limitado, mientras que la inmunoterapia logra respuestas profundas y duraderas.

• Nuevas combinaciones (anticuerpos biespecíficos, T-cell engagers, anti-TIGIT, antagonistas EP4) están redefiniendo el futuro del campo.

Y dividió su charla en 3 temas:

🔵 Tema 1. HER2 negativo metastásico: qué funciona, en quién y por qué

HER2 negativo: cuando la inmunoterapia sí cambia la historia

La primera parte de la presentación se centró en el escenario más frecuente: HER2 negativo metastásico. Aquí, el Dr. Muro no se detuvo en si la inmunoterapia funciona o no, sino en cuánto, en quiénes y durante cuánto tiempo.

Los datos de supervivencia a largo plazo marcaron el tono. Ensayos como CheckMate-649 y KEYNOTE-859 demostraron que añadir un anti-PD-1 a la quimioterapia no solo mejora la mediana de supervivencia, sino que crea una cola de pacientes vivos a largo plazo. A cuatro años, el 13 % de los pacientes tratados con nivolumab seguían vivos frente al 8 % con quimioterapia sola (HR: 0.79) y a dos años el 28% de los pacientes que recibieron pembrolizumab + quimioterapia seguían vivos vs solo el 19% de los que recibían quimio sola (HR:0.78).

CLDN18.2 entra en escena: no todo es PD-L1

El segundo gran giro dentro del HER2 negativo vino de la mano de CLDN18.2. Los estudios SPOTLIGHT y GLOW demostraron que zolbetuximab, combinado con quimioterapia, mejora claramente la supervivencia en pacientes CLDN18.2 positivos, con hazard ratios de OS alrededor de 0.75–0.77.

Pero Muro fue prudente. CLDN18.2 no compite con la inmunoterapia: convive con ella. En tumores MSI-H, incluso con CLDN18.2 positivo, la prioridad sigue siendo la inmunoterapia. El mensaje no es “qué fármaco usar”, sino qué biología estamos tratando.

Para resaltar el Dr. Muro Menciona que los  Biomarcadores con impacto clínico son el:

• El PD-L1 (CPS): el beneficio en OS se incrementa claramente con CPS ≥10.

• La CLDN18.2: identifica pacientes candidatos a zolbetuximab.MSI-H/dMMR: predice alta sensibilidad a inmunoterapia.TMB elevado: asociado a respuestas prolongadas con ICI.

e indica que las guías japonesas (JGCA) recomiendan realizar simultáneamente HER2, CLDN18.2, MSI/MMR y PD-L1 antes de iniciar la 1L, evitando decisiones terapéuticas subóptimas.

Cuando un caso clínico resume toda la estrategia

Para aterrizar la teoría, Muro presentó un caso real: una paciente de 62 años, con adenocarcinoma gástrico pobremente diferenciado, HER2 negativo, CLDN18.2 positivo, MSS, pero con PD-L1 CPS ≥10 y múltiples adenopatías.

Tras cinco ciclos de mFOLFOX6 + nivolumab, las imágenes mostraron una reducción clara de las metástasis ganglionares. Pero el detalle que Muro quiso destacar no estaba en el TAC, sino en la clínica: la paciente volvió a tener hambre y mejoró su vida diaria. ilustrando el impacto clínico real del enfoque biomarcador-dirigido.

🟣 Tema 2. Nuevos desarrollos en HER2+, MSI-H y perioperatorio

Cuando la quimioterapia deja de tener sentido

Para continuar con su ponencia, el Dr. Muro expone los ensayos clínicos clave en HER2+ hasta la fecha: 

También da a conocer los datos históricos de los estudios MAGIC y CLASSIC en el perioperatorio, y los análisis en enfermedad metastásica, muestran un patrón inquietante: en MSI-H, la quimioterapia no solo no ayuda, sino que puede ser perjudicial.

El mensaje fue contundente: en MSI-H, la inmunoterapia no es una opción más; es la opción lógica.

Perioperatorio: avances, matices y señales mixtas

Por otra parte hace una revisión de los estudios en enfermedad localizada, en donde considera que la narrativa es más compleja. Ensayos como KEYNOTE-585 y MATTERHORN muestran incrementos claros en pCR, pero solo MATTERHORN ha logrado traducirlos en beneficios en EFS y OS. Otros, como ATTRACTION-5, han sido negativos.

En MSI-H resecable, sin embargo, los resultados son difíciles de ignorar. Estudios como NEONIPIGA, INFINITY y DANTE reportan tasas de pCR de 58.6%, 60% y 50 vs 27% respectivamente, abriendo incluso la puerta a estrategias de non-operative management en pacientes muy seleccionados.

Lo que no funcionó también enseña

El Dr. Muro no se deicó solo a mostrar los ensayos positivos, sino a recordar que ensayos muy esperados como LEAP-015, ATTRACTION-6 o STAR-221 no lograron mejorar la supervivencia global. En algunos casos, el desarrollo se detuvo por futilidad. Para Muro, estos fracasos no invalidan la inmunoterapia, sino que refuerzan una lección clave: no todas las combinaciones funcionan y no todos los pacientes se benefician.

🔴 Tema 3. Futuros prospectos y retos de la inmunoterapia

Como cierre de su presentación, el Dr. Muro, destacó resultados alentadores de aproximaciones más finas al microambiente tumoral, como ONO-4578, un antagonista de EP4 que, al combinarse con nivolumab y quimioterapia, alcanzó su objetivo primario de supervivencia libre de progresión en fase II, respaldado por datos biológicos que evidencian una reprogramación inmunitaria intratumoral. 

En paralelo, subrayó cómo la estrategia de doble bloqueo dirigido —anti-CLDN18.2 más anti-PD-1— avanza de forma coherente desde el fase II ILUSTRO hasta el fase III LUCERNA, reforzando la idea de que una selección molecular precisa puede traducirse en desarrollos clínicos sólidos. 

A esta narrativa se suman plataformas aún más innovadoras, como el T-cell engager ASP2138, diseñado para activar selectivamente linfocitos T frente a tumores CLDN18.2 positivos, que ya muestra señales tempranas de actividad en combinación con pembrolizumab ✨. 

Y realizó una reflexión metodológica clave 🧠: en inmunoterapia, donde el beneficio puede emerger de forma tardía, métricas como el RMST (Restricted Mean Survival Time) permiten capturar mejor el impacto real a largo plazo, ofreciendo una lectura más fiel del valor clínico de estas nuevas estrategias más allá del hazard ratio tradicional.