Nuevos targets para el tratamiento del cáncer de estómago ¿redefinen los ADCs la oncología de precisión en el cáncer gástrico?

🔑 Los tres mensajes clave para entender el presente (y el futuro) del GEA con los que comenzó el doctor su charla fueron:

1. No todos los biomarcadores son equivalentes: expresión, amplificación y heterogeneidad importan tanto como el “sí o no”.

2. Los ensayos negativos también enseñan: FIGHT, FORTITUDE y otros fracasos han refinado el diseño clínico.

3. Los ADC están rompiendo el dogma del “driver oncogénico” y abriendo la puerta a targets antes considerados no accionables.

El Dr. Wainberg fue desgranando, diapositiva a diapositiva, cómo se ha llegado hasta aquí.

🧬 Novel targets: una llamada a la cautela

El punto de partida fue un recordatorio sobre cómo el landscape molecular del GEA es complejo, heterogéneo y dinámico. A diferencia de otros tumores sólidos, la superposición de biomarcadores es frecuente, y la dependencia oncogénica rara vez es lineal. Esta realidad explica por qué estrategias aparentemente racionales han fracasado cuando se trasladaron a estudios fase III sin una selección fina.

Wainberg subrayó que la coexistencia de múltiples alteraciones (HER2, FGFR, MET, EGFR, CLDN18.2, TROP2) no es anecdótica. El problema no es identificar el target, sino definir qué nivel de expresión o activación es clínicamente relevante, en qué momento de la enfermedad y con qué plataforma terapéutica.

🎯 FGFR2b: expresión, amplificación y pronóstico

Uno de los ejes centrales de su charla fue el FGFR2b, un biomarcador que ha puesto en evidencia las limitaciones de la selección clásica por IHC. En los estudios FORTITUDE, el cribado inicial mostró que:

• ~20% de los tumores presentaban IHC 2+/3+ en cualquier porcentaje.

• Solo ~17% alcanzaban el umbral ≥10% 2+/3+, definido como grupo de elegibilidad enmendado.

• La amplificación por NGS fue mucho menos frecuente (~5%), muy lejos del paralelismo HER2.

👉 El mensaje clave en este punto fue que el FGFR2b no es HER2. Alta expresión no implica alta tasa de amplificación ni dependencia oncogénica.

💊 Anti-FGFR: del FIGHT al FORTITUDE

El recorrido histórico fue deliberado. Wainberg retrocedió para explicar qué cambió entre FIGHT y

FORTITUDE:

❌ FIGHT

• Selección menos estricta.

• Subestimación de la heterogeneidad intratumoral.

• Señales iniciales prometedoras que no se sostuvieron.

🔄 FORTITUDE

• Umbral de expresión más exigente (≥10% 2+/3+).

• Mejor control metodológico.

• Resultados que mostraron beneficio inicial, pero atenuación con seguimiento prolongado.

En FORTITUDE-101, bemarituzumab + mFOLFOX6 mostró:

• Δ mOS inicial: +5,4 meses (HR 0,61) en análisis interino.

• Tras 7,6 meses adicionales, el beneficio se redujo a +1,3 meses (HR 0,82), evidenciando pérdida de efecto con el tiempo.

El golpe definitivo llegó con FORTITUDE-102, que combinaba bemarituzumab + quimioterapia + nivolumab en primera línea y fue detenido por falta de eficacia.

Lo que implica que añadir más fármacos no compensa una biología mal entendida.

❓ Preguntas sin respuesta (y por qué importan)

Wainberg dejó abiertas cuestiones clave:

• ¿Cuál es la concordancia real entre IHC y amplificación por NGS?

• ¿Tiene sentido diseñar ensayos para subpoblaciones del 5%?

• ¿Es FGFR2b un driver real o solo un marcador de vulnerabilidad parcial?

Estas dudas enlazaron con el siguiente salto temporal.

⏪ Volver a 2016 para entender 2026

Los estudios MetMab y RILOMET ya habían mostrado que seleccionar por IHC sin entender amplificación y biología subyacente conduce al fracaso. En ese momento, la ausencia de NGS uniforme y los cutoffs arbitrarios limitaron cualquier señal de beneficio.

La diferencia ahora es clara: la tecnología ha alcanzado a la hipótesis, pero la biología sigue mandando.

🚀 De 2016 a 2026: ¿pueden los ADC rescatar a los pacientes amplificados?

Wainberg introdujo los ADC como una ruptura conceptual:

• No requieren dependencia oncogénica.

• Explotan expresión diferencial, internalización y efecto bystander.

• Permiten atacar heterogeneidad, no combatirla.

Ejemplo ABBV-400 (c-MET ADC), con una ORR confirmada del 28%, incluyendo respuestas en tumores c-MET amplificados, incluso tras múltiples líneas previas.

🔀 ¿Y los biespecíficos?

Los biespecíficos emergen como puentes biológicos entre targets solapados. Amivantamab (EGFR × MET) mostró:

• ORR del 38% (IC 95%: 19–59).

• Actividad tanto en amplificación EGFR, MET o ambas.

El mensaje fue claro: cuando los targets coexisten, las terapias también deben hacerlo.

🧩 “Non-driver” no significa “non-actionable”

Una de las diapositivas más conceptuales defendió que proteínas no driver pueden ser excelentes dianas para ADC, siempre que:

• Se expresen selectivamente.

• Se internalicen.

• Permitan ventana terapéutica.

El éxito de CLDN18.2 respalda esta lógica y abre la puerta a TROP2, Nectin-4, TF, FRα, entre otros.

El doctor resumió  📋 otros targets en GC/GEJ avanzado

Para terminar con los ADCs, puso de manifiesto información del  🎯 TROP2: un target con peso poblacional destacando que ~35% de los cánceres gástricos expresan TROP2. En estudios iniciales:

• ORR: 22%

• DCR: 80,5%

• mOS: 7,6 meses

Estos datos sustentan el fase III MK-2870-015, que compara un ADC anti-TROP2 frente al SOC en 3L+ GEA, un escenario con necesidad no cubierta masiva.

🔮 Más allá de 2026

Wainberg cerró con una convicción clara: los ADC y los biespecíficos no son una moda, sino una corrección de rumbo. En un tumor marcado por la heterogeneidad, la precisión no vendrá de un único driver, sino de plataformas capaces de explotar vulnerabilidades imperfectas, dejando claro que el futuro del GEA no será simple, pero sí más inteligente.