GASTRIPEC-I: Ensayo fase III que evalúa el efecto de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) en la cirugía citorreductora (CRS) en el cáncer gástrico (CG) con metástasis peritoneales sincrónicas (MPs)

Diseño:

Es un estudio fase III, prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos, abierto, controlado y multicéntrico que comparó la CRS con o sin HIPEC después QT preoperatoria para el CG, incluyendo el adenocarcinoma de la unión esofagogástrica (CUGE) con MPs primarias demostradas histológicamente.

Pacientes:

Criterios inclusión

• Pacientes de 18 a 75 años

• Con diagnóstico de CG, incluyendo el CUGE con MP primarias confirmadas mediante biopsia.

• Sin metástasis a distancia adicionales

Criterios de exclusión:

• Diagnóstico de tumores de Krukenberg

• Quimio o radioterapia previa

Data:

Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1. Se estratificaron según el centro, el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) (positivo o negativo/desconocido) y el índice de cáncer peritoneal (PCI, por sus siglas en inglés) (≤6, 7-13, >13).

Después de la estadificación inicial, que incluyó tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis, evaluación laparoscópica del PCI y evidencia histológica de MPs, todos los pacientes recibieron QT preoperatoria y postoperatoria de acuerdo con su estado HER2. El objetivo de la CRS fue lograr una citorreducción completa.

Los pacientes fueron seguidos durante 30 meses después de la asignación al azar o hasta su fallecimiento.

Se reclutaron entre febrero de 2014 y julio de 2018 105 pacientes, 52 a CRS + HIPEC (CRS + H) y 53 a CRS sola (CRS-A). El estudio se detuvo por reclutamiento lento.

Se administró QT preoperatoria en 100 de los 105 pacientes. Solo 22 de los 53 pacientes (41%) en el grupo CRS-A y 28 de los 52 pacientes (54%) en el grupo CRS + H recibieron los tres ciclos completos de QT preoperatoria y se sometieron a CRS completa, los demás suspendieron la intervención antes de la CRS por progresión durante el tratamiento u otras razones.

El momento de la CRS fue casi el mismo en ambos grupos. 13 de los 53 pacientes (24.5%) en el grupo CRS-A y 11 de los 52 pacientes (21.2%) en el grupo CRS + H tenían tumores irresecables debido a la enfermedad progresiva. La CRS fue posible en 22 de los 53 pacientes (41.5%) en el grupo CRS-A y en 28 de los 52 pacientes (53.8%) en el grupo CRS + H.

Se administró HIPEC a todos los pacientes en el grupo CRS + H que se sometieron a la cirugía, otros 11 pacientes en el grupo CRS + H recibieron HIPEC, aunque la resección no fue posible. La mayoría de los pacientes (24 de 28 [85.7%]) recibieron HIPEC de manera sincrónica.

En cuanto a la QT perioperatoria el protocolo estableció el uso de epirubicina, oxaliplatino y capecitabina para los pacientes con CG con HER-2 negativo o desconocido y cisplatino, capecitabina, trastuzumab para los pacientes con CG con HER2 positivo. Por protocolo se establecieron 3 ciclos de QT preoperatoria y 3 ciclos postoperatorios. 

A pesar de no estar especificado en el documento, se administró QT con esquema FLOT (fluorouracilo, ácido folínico, oxaliplatino y docetaxel) a 11 de los 53 pacientes (20.8%) en el grupo CRS-A y 13 de los 52 pacientes (25.0%) en el grupo CRS + H. El protocolo utilizado para HIPEC fue mitomicina 15 mg/m2 (max. 30 mg/ m2, max. 5 L perfusión) + cisplatino 75 mg/m2/L (max. 150 mg/m2, max. 5 L perfusión).

Tratamiento

CRS + H o CRS-A aleatorizados utilizando un algoritmo modificado de Pocock.

Desenlace 1rio

La mediana de la SG para ambos grupos fue de 14.9 meses (CRS-A, 14.9 meses [97.2% CI, 7.0 a 19.4], con 22 eventos, vs. CRS + H, 14.9 meses [97.2% CI, 8.7 a 17.7], con 27 eventos).

Las tasas de supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron del 60.5% (IC del 95%, 37.8 a 77.1), 15.4% (IC del 95%, 3.9 a 33.9) y 0% en el grupo CRS-A, y del 58.2% (IC del 95%, 38.0 a 73.8), 25.5% (IC del 95%, 11.3 a 42.4) y 13.6% (IC del 95%, 3.9 a 29.5) en el grupo CRS- 1 H, respectivamente.

No se observó un efecto estadísticamente significativo de HIPEC en la SG en la población global (HR de 0.72 (IC del 95%, 0.39 a 1.32), ni tampoco en los subgrupos por estado de HER2 o nivel de PCI.

Desenlace 2rio:

La mediana de SLP mejoró con una diferencia estadísticamente significativa adicionando el HIPEC de 3.5 meses (95% CI, 3.0 - 7.0) en el grupo de CRS-A a 7.1 meses (95% CI, 3.7 - 10.5; P= 0472)) en el grupo CRS + H.

La mediana de tiempo a la ocurrencia de metástasis distales fue más larga en el grupo de CRS + H con 10.2 meses (95% CI, 7.7 14.7) versus 9.2 meses (95% CI, 6.8 a 11.5) en el grupo de CRS-A.

La necesidad de una segunda cirugía después de CRS no fue diferente entre los grupos (4 de 22 pacientes [18.2%] en el grupo de CRS-A y 5 de 28 pacientes [17.9%] en el grupo de CRS + H.

La mediana de duración hospitalaria fue similar en ambos grupos (CRS-A, 15.1 días/100 días en el estudio [IQR, 8.4-26.4], CRS + H, 13.5 días/100 días en el estudio [IQR, 7.0-29.1] días, P= 0.992).

Seguridad:

Las tasas de toxicidad de grado ≥3 durante la QT preoperatoria, perioperatoria y postoperatoria fueron del 46.0%, 46.3% y 43.5% en el grupo CRS + H y del 62.0%, 38.1% y 76.9% en el grupo CRS-A (p = 0.160, p = 0.79 y p = 0.08, respectivamente).

No se observó un aumento crítico en la tasa de complicaciones después de la HIPEC. Los eventos observados fueron un shock séptico en cada grupo y una insuficiencia renal, seguida de muerte en el grupo CRS + H.

Conclusión:

La realización de CRS + H no mostró beneficio en SG comparado con CRS en pacientes con CG con compromiso peritoneal. Su adición tuvo beneficio en los desenlaces 2rios prolongando significativamente la SLP y la supervivencia libre de metástasis a distancia y no añadió morbilidad ni mortalidad a la CRS. Teniendo en cuenta que el estudio terminó reclutamiento de manera prematura, se requieren más estudios en el tema.