NCT04200443: Cabozantinib + temozolomida en leiomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos

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El pronóstico para pacientes con sarcomas de tejidos blandos (STS) irresecables o metastásicos sigue siendo desfavorable, lo que impulsa la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas. La evidencia sugiere que la combinación de agentes antiangiogénicos y quimioterapia puede inhibir eficazmente el crecimiento tumoral. En este contexto, un estudio fase II investigó la doble diana de las vías VEGF y MET con cabozantinib en combinación con el agente alquilante temozolomida.

🧪 ¿Qué hicieron?

Este ensayo fase II (NCT04200443), multicéntrico y de brazo único, se llevó a cabo en cinco centros académicos de excelencia en sarcomas en EUA. Se incluyeron pacientes con STS irresecable o metastásico, ECOG 0-1 y que habían recibido hasta cinco líneas previas de quimioterapia.

Los participantes se dividieron en 2 cohortes:

• Cohorte 1️⃣: Leiomiosarcoma (LMS) uterino y no uterino (n=42).

• Cohorte 2️⃣ (exploratoria): Otros tipos de STS (n=30).

💉 Tratamiento:

Todos los pacientes recibieron cabozantinib oral (40 mg/día) de forma continua y temozolomida (150 mg/m² los días 1-5 del ciclo 1, escalado a 200 mg/m² en ciclos posteriores si se toleraba). Los ciclos de tratamiento fueron de 28 días.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) a las 12 semanas en la cohorte 1 (LMS).

🧑‍🤝‍🧑 Características de la cohorte: 

📊 ¿Qué encontraron?

Con una mediana de seguimiento de 18 meses, el estudio mostró resultados prometedores, especialmente en la cohorte de leiomiosarcoma.

📈 Supervivencia y respuesta (Cohorte 1 - LMS):

El estudio alcanzó su objetivo primario:

• La PFS a las 12 semanas fue del 74% (31 de 42 pacientes), superando el objetivo predefinido del 39%.

• La mediana de PFS fue de 6,3 meses (IC 95%: 4,6-7,0).

• La mediana de supervivencia global (OS) fue de 19,2 meses (IC 95%: 11,4-NA).

• La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 17% (7 respuestas parciales).

• La tasa de beneficio clínico (CBR) a las 12 semanas fue del 64%.

📉 Resultados (Cohorte 2 - Otros STS):

• La mediana de PFS fue de 3,0 meses (IC 95%: 1,4-4,6).

• La mediana de OS fue de 7,7 meses (IC 95%: 4,8-10,9).

• La CBR a las 12 semanas fue del 43%.

• Se observaron dos respuestas parciales confirmadas en pacientes con angiosarcoma, destacando una posible señal de actividad en este subtipo vascular.

⚠️ Seguridad y Tolerabilidad (Ambas cohortes):

El perfil de toxicidad fue manejable y no se identificaron nuevas señales de seguridad. El 99% de los pacientes experimentaron algún evento adverso relacionado con el tratamiento.

• El 51% de los pacientes requirió una reducción de dosis de uno o ambos fármacos.

• Cuatro pacientes (6%) discontinuaron el tratamiento debido a toxicidad.

• No se reportaron muertes relacionadas con el tratamiento.

👐 Calidad de vida (QoL)

En un análisis post-hoc, los pacientes que respondieron al tratamiento (respondedores) reportaron una mejor calidad de vida basal, con un mejor estado funcional (ECOG 0) y puntuaciones más altas en las escalas de función física y salud global.

💡 ¿Qué concluyeron?

La combinación de cabozantinib + temozolomida demostró un beneficio clínico significativo y superó su objetivo primario en pacientes con leiomiosarcoma irresecable o metastásico, una población con opciones terapéuticas limitadas.

El tratamiento fue tolerable, con un perfil de seguridad manejable dominado por toxicidad hematológica. Estos resultados respaldan a esta combinación como una opción viable y prometedora que justifica una mayor investigación en futuros ensayos aleatorizados.