FORTITUDE-101: bemarituzumab + mFOLFOX6 en cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica

El cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica (G/GEJC) avanzado sigue siendo un desafío terapéutico con un pronóstico desfavorable. Una subpoblación de estos tumores se caracteriza por la sobreexpresión de FGFR2b, un factor de señalización oncogénica. Aquí entra en juego bemarituzumab, un anticuerpo anti-FGFR2b, el primero en su clase, que actúa bloqueando la señalización oncogénica a través de FGFR2b e induciendo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). 

El estudio fase 3 FORTITUDE-101 se diseñó para evaluar si la adición de bemarituzumab al tratamiento estándar de primera línea (mFOLFOX6) podría mejorar los resultados en pacientes cuyos tumores sobreexpresan FGFR2b.

📝 ¿Cuál fue el diseño del estudio?

FORTITUDE-101 (NCT05052801) es un ensayo fase 3 aleatorizado que incluyó 547 pacientes con G/GEJC no resecable, metastásico o localmente avanzado que cumplían los siguientes criterios:

✅ Criterios de inclusión:

• Sobreexpresión FGFR2b ≥10 %

• Tinción de células tumorales 2+/3+

• ECOG 0-1

• Lesión mensurable según RECIST

• Función adecuada de órganos y médula ósea

❎ Criterios de exclusión:

• Terapia previa

• Parámetros hematológicos por encima de los valores estándares

• Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min

• INR o Tiempo de Protrombina (PT) < 1,5 veces ULN

💉 Tratamiento:

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a uno de estos brazos:

• Bemarituzumab + mFOLFOX6

• Placebo + mFOLFOX6

El objetivo primario fue la supervivencia global (OS) en la población con alta sobreexpresión de FGFR2b (definida con una tinción TC 2+/3+ igual o superior al 10%). Los objetivos secundarios clave fueron la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) en este mismo subgrupo, así como la seguridad.

Debido a que los límites preespecificados de eficacia para la OS se cruzaron en el análisis interino (corte de datos: 9 de diciembre de 2024), este sirvió como el análisis primario (PA). Un análisis de seguimiento (FA) de carácter descriptivo se realizó posteriormente (corte de datos: 20 de junio de 2025).

📈 ¿Qué se encontró?

Hubo 547 pacientes con sobreexpresión de FGFR2b. El subgrupo de interés con sobreexpresión alta comprendió a 159 pacientes en el brazo de bemarituzumab y 165 en el de placebo.

En el análisis de seguimiento, con una mediana de 19,4 meses, la mediana de OS en el brazo de bemarituzumab se redujo a 14,5 meses, mientras que en el brazo de placebo se mantuvo en 13,2 meses. La diferencia de supervivencia entre los brazos se atenuó, resultando en un HR de 0,82 (IC 95%: 0,62, 1,08).

🛡️ Perfil de seguridad

La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) de grado ≥3 fue más alta con bemarituzumab, impulsada principalmente por eventos adversos corneales y teniendo como consecuencia la reducción de agudeza visual. Entre ellos, se encuentran:

En pacientes tratados con bemarituzumab con más de 17 semanas de seguimiento ocular, el 90 % de los EA corneales de grado ≥3 se resolvieron (grado 1 o inferior). Los EA corneales mostraron una aparición tardía y una resolución gradual, así como la agudeza visual, que se recuperó más pronto.

💡 Conclusiones y Futuro

FORTITUDE-101 cumplió tanto su objetivo primario de la OS como el objetivo secundario de la PFS con los pacientes que presentaban sobreexpresión de FGFR2b, lo que sugiere que dirigirse a este factor de señalización es una estrategia viable en G/GEJC con alta sobreexpresión. No obstante, la atenuación del efecto en la OS observada en el análisis de seguimiento descriptivo (FA) requiere una mayor caracterización del beneficio.

En cuanto al perfil de seguridad, la toxicidad de bemarituzumab se manifestó principalmente a través de eventos adversos corneales, que estuvieron asociados a una disminución de la agudeza visual. Es importante destacar que esta reducción de la agudeza visual fue transitoria y mayoritariamente reversible.

Los resultados de este ensayo, junto con el próximo ensayo FORTITUDE-102, serán fundamentales para definir el papel y las condiciones óptimas de bemarituzumab en el tratamiento de esta enfermedad.

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