Firmas del microbioma intestinal vinculadas a la respuesta a inhibidores PARP en mCRPC

Los inhibidores PARP han redefinido el tratamiento del mCRPC con alteraciones HRR. Sin embargo, no todos los pacientes se benefician de forma uniforme. En paralelo a la evolución de biomarcadores genómicos, la composición del microbioma intestinal ha emergido como un posible modulador de la respuesta terapéutica, al influir en vías metabólicas e inmunológicas relacionadas con daño y reparación del ADN.

Este estudio exploró la asociación entre la composición basal del microbioma y los desenlaces clínicos en pacientes tratados con PARPi.

🔬 ¿Qué hicieron?

Se analizaron muestras fecales pretratamiento de pacientes con mCRPC HRRm. La composición del microbioma se evaluó mediante secuenciación metagenómica shotgun (Illumina NextSeq) y análisis bioinformático interno.

Se evaluaron dos criterios independientes de respuesta:

• Respuesta radiográfica (RECIST v1.1)

  • Respondedores (R-R): enfermedad estable o respuesta parcial

  • No respondedores (R-NR): progresión

• Respuesta bioquímica (PSA)

  • PSA-R: reducción ≥30%

  • PSA-NR: reducción <30%

Se analizaron métricas de diversidad alfa (Shannon, Simpson, Chao), diversidad beta (Bray-Curtis, Jaccard, Euclidean; PERMANOVA) y abundancia diferencial a nivel de especie.

📊 ¿Qué encontraron?

La cohorte incluyó 30 pacientes, con:

• Edad mediana: 64 años

• 40% con enfermedad de alto volumen

• PSA mediano al momento de transición a CRPC: 8.0 µg/L

• 73% en tercera línea

• 30% con uso reciente de antibióticos

El estudio reveló que, si bien la diversidad microbiana general no difirió significativamente entre los pacientes que respondieron y los que no, taxones específicos sí mostraron una fuerte asociación con los resultados clínicos. De 1.913 especies analizadas, 27 taxones se vincularon a la respuesta (p <0.05).

En términos de eficacia:

• 70% (21/30) fueron respondedores radiográficos

• 47% (14/30) lograron respuesta PSA

📉 Bacterias asociadas a la NO respuesta (Resistencia):

• Gordonibacter urolithinfaciens: Fue la bacteria discriminante más significativa. Se encontró enriquecida consistentemente tanto en los pacientes sin respuesta radiográfica (R-NR) como en los sin respuesta de PSA (PSA-NR). Su presencia sugiere un efecto perjudicial consistente. Implicada en la producción de urolitinas, metabolitos derivados de polifenoles que pueden influir en vías de daño del ADN y regulación epigenética

• Enterocloster lavalensis y una especie no caracterizada de Egerieimonas: Prevalentes en los no respondedores radiográficos.

• Bifidobacterium dentium: Más prevalente entre los no respondedores de PSA.

📈 Bacterias asociadas a la BUENA respuesta:

• Phocaeicola capillosus: Única especie que mostró un enriquecimiento significativo en el grupo de respuesta radiográfica (R-R) dentro del análisis de discriminantes principales.

• Alistipes onderdonkii y otras especies de Enterocloster: Más prevalentes entre los respondedores radiográficos.

• Faecalibacterium prausnitzii: Mostró mayor prevalencia en los pacientes con respuesta de PSA.

💡 ¿Qué concluyeron?

Este análisis constituye la primera evidencia que vincula firmas microbianas a nivel de especie con respuesta a PARPi en mCRPC HRRm.

Los resultados sugieren que la composición del microbioma intestinal podría:

• Identificar pacientes con mayor riesgo de no respuesta

• Funcionar como biomarcador predictivo complementario

• Abrir la puerta a intervenciones dirigidas al microbioma para optimizar eficacia terapéutica

Aunque exploratorios y basados en una cohorte pequeña, los datos justifican estudios prospectivos de validación y el análisis de metabolitos como posibles moduladores de respuesta a PARPi.