BRCAway: La combinación de abiraterona y olaparib prolonga la supervivencia global más de 5 años en mCRPC con alteraciones en BRCA1/2 o ATM

La inhibición de PARP1 ha demostrado sinergia preclínica con la terapia dirigida al receptor de andrógenos (AR). Basándose en esta premisa, el ensayo BRCAAway (NCT03012321) se diseñó para evaluar si la combinación de estos agentes ofrece un beneficio superior frente a la monoterapia o la secuenciación en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) seleccionados por biomarcadores.

Aunque el estudio mostró previamente que la combinación mejoraba significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS), ahora se reportan los datos maduros de supervivencia global (OS).

⚙️ ¿Qué hicieron?

BRCAAway es un ensayo de fase 2, aleatorizado, abierto y multicéntrico. Se reclutaron pacientes con mCRPC en primera línea (sin exposición previa a PARP-i, AR-i o quimioterapia para mCRPC) que se sometieron a secuenciación de nueva generación (NGS).

• Población: Pacientes con alteraciones germinales y/o somáticas en BRCA1, BRCA2 o ATM.

• Diseño: 61 pacientes elegibles fueron aleatorizados 1:1:1 a tres brazos:

  • Brazo I: Abiraterona (1000 mg QD) + Prednisona (5mg BID).

  • Brazo II: Olaparib (300 mg BID).

  • Brazo III: Olaparib + Abiraterona / Prednisona.

• Crossover: Se permitió el cruce a la progresión en los brazos de monoterapia (Brazo I a Olaparib y Brazo II a Abiraterona).

• Brazo Exploratorio (IV): Pacientes con otras alteraciones en genes de reparación de ADN (HRRm) recibieron Olaparib y cambiaron a Abi/Pred a la progresión.

Las características basales mostraron una mediana de edad entre 63 y 70 años, con una mayoría de pacientes presentando metástasis óseas (62-84%) y alteraciones en BRCA2 (68-90%).

📊 ¿Qué encontraron?

Los resultados de supervivencia global (OS) mostraron un beneficio clínicamente significativo y estadístico para la terapia combinada frente a los agentes únicos o la terapia secuencial.

🔹 Respuesta objetiva y PSA

• Abiraterona:

  • ORR: 22%

  • PSA RR: 61%

• Olaparib:

  • ORR: 50%

  • PSA RR: 67%

• Combinación:

  • ORR: 33%

  • PSA RR: 95%

  • PSA no detectable: 38%

🔹 Supervivencia libre de progresión (SLPr)

Mediana SLPr:

La combinación vs abiraterona disminuye el resigo de progresión o muerte en 67% (HR:0,33 (0,15–0,72).

La combinación vs olaparib disminuye el resigo de progresión o muerte en 63% (HR:0,37 (0,17–0,84).

🔄 Análisis de Crossover:

Aunque el número de pacientes que cruzaron fue pequeño, el estudio evaluó la eficacia de la terapia secuencial:

• Crossover a Olaparib (n=8): Mediana de PFS desde el crossover de 8.3 meses.

• Crossover a Abiraterona (n=8): Mediana de PFS desde el crossover de 7.2 meses.

• La PFS total desde la aleatorización para los grupos secuenciales fue de 16 meses, significativamente inferior a la PFS observada en el brazo de combinación de inicio (39 meses).

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El perfil de seguridad fue consistente con los perfiles conocidos de los fármacos individuales. Los eventos adversos (EA) de grado 3 fueron más frecuentes en el brazo de combinación, pero manejables.

• EA Grado 3 en Brazo Combo: 19% (vs 21% en Abi y 14% en Ola).

• Anemia (Grado 1-3): Fue el EA más común en los brazos con Olaparib (29% en monoterapia, 24% en combo).

• Fatiga (Grado 1-3): 71% en el brazo de combinación vs 16% en Abi y 43% en Ola.

• Náuseas: 53% en el brazo de combinación.

• No se reportaron eventos adversos de Grado 4 o 5 relacionados con el tratamiento en los brazos aleatorizados.

✅ ¿Qué concluyeron?

En pacientes con mCRPC y alteraciones en BRCA1/2 o ATM, la combinación de primera línea de Abiraterona/prednisona + Olaparib fue bien tolerada y resultó en una mejora sustancial en las tasas de respuesta, supervivencia libre de progresión y, crucialmente, supervivencia global.

La mediana de supervivencia de 68 meses con la combinación supera notablemente a la terapia secuencial, sugiriendo que el tratamiento concurrente inicial es superior al enfoque escalonado en esta población biológicamente seleccionada. Estos datos respaldan la aprobación de la FDA de 2023 de la combinación como terapia de primera línea para pacientes con mCRPC y alteraciones en BRCA.