El mecanismo clave de resistencia a los ICB en NSCLC

El Dr. Jose Carlos Benítez Montañez ha presentado recientemente en ESMO 2025 una investigación que detalla cómo la transición epitelial a mesenquimal (EMT) contribuye a la progresión tumoral, la metástasis y la evasión inmunitaria en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (aNSCLC). 

Las evidencias recientes sugieren que los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) pueden modular los programas de EMT y contribuir a la resistencia temprana a los bloqueadores de puntos de control inmunitario (ICB). Sin embargo, las subpoblaciones celulares específicas que impulsan este proceso siguen estando poco caracterizadas. Así pues, su objetivo ha sido analizar la activación de la EMT y su relación con la resistencia a los BCI mediante secuenciación de ARN unicelular (scRNAseq) de tumores de CPNM.

🧫 ¿Cómo lo hicieron?

Se analizaron las biopsias tumorales basales y en la progresión de 8 pacientes con aNSCLC tratados con BCI mediante scRNAseq de 10x Genomics. Los pacientes se clasificaron como:

• ✅ Respondedores (R) (n = 4)

• ❎ Progresores (P) (n = 4)

También se anotó y agrupó el tipo celular y se evaluaron los grupos de fibroblastos para la expresión de genes inmunosupresores y de EMT. 

🔬 ¿Qué vieron?

Se identificaron 13 grupos distintos de entre 56494 células de alta calidad, entre los cuales se encuentran los grupos de células epiteliales, inmunitarias, endoteliales y de fibroblastos. Y es en este último grupo donde la expresión de genes relacionados con la EMT (SNAI1, SNAI2, TWIST1) se enriqueció significativamente en los progresores frente a los respondedores. 

La estratificación por subtipo celular reveló un grupo de fibroblastos distinto (FB2) enriquecido en genes de EMT, TGFβ y remodelación de la matriz extracelular, presente en progresores y con un perfil transcriptómico similar, localizado cerca de células tumorales epiteliales en el agrupamiento umap. Curiosamente, ZEB2 se sobreexpresó al inicio y en la progresión cuando se evaluó la firma de EMT en pacientes no respondedores. 

También se confirmó la sobreexpresión de las firmas inmunosupresoras en FB2, lo que significa que los genes relacionados con la expresión de EMT se enriquecieron significativamente en los fibroblastos de los progresores frente a los respondedores, permitiendo predecir la resistencia a la ICB.

🩺 En conclusión…

La investigación sugiere que los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), en particular los FB2, son impulsores principales de la EMT y la inmunosupresión en el aNSCLC, y están fuertemente asociados con la resistencia a la ICB. 

Las firmas de fibroblastos de EMT pueden servir como biomarcadores predictivos y sugerir estrategias terapéuticas dirigidas al TME. Estos resultados justifican su validación en cohortes más amplias y estudios funcionales.