Carcinoma de vulva (CV), conoce sus tratamientos y perspectivas

Datos y cifras

En términos de epidemiología, el CV representa el 5% a 6% de todos los cánceres ginecológicos y el 0.7% de todos los cánceres en mujeres en los Estados Unidos, con aproximadamente 6.000 casos nuevos diagnosticados por año. La incidencia muestra dos picos: uno en pacientes menores de 50 a 60 años asociado con el virus del papiloma humano (VPH) y otro en pacientes mayores relacionado con liquen escleroso.

La prevalencia del CV relacionado con el VPH es más alta en países de ingresos bajos y medios, pero la incidencia está en aumento en países de ingresos altos, especialmente entre mujeres menores de 60 años, debido a varios factores como la exposición creciente al VPH, el consumo de tabaco, trastornos autoinmunes y posiblemente el síndrome metabólico. 

Otros factores de riesgo incluyen atrofia vulvar, inflamación crónica y coinfección por VIH. Las estrategias de vacunación contra el VPH se espera que prevengan la neoplasia vulvar, habiéndo mostrado una reducción en lesiones precancerosas. La mayoría de los tumores malignos vulvares son carcinomas de células escamosas, a menudo diagnosticados en etapas avanzadas. Los programas de salud pública para la prevención y detección temprana del cáncer de vulva son insuficientes, especialmente considerando la tendencia epidemiológica reciente.

Estudio clínico e imagenológico

La estadificación primaria del CV se realiza según el sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (actualizado en 2021) y/o el sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto Americano sobre el cáncer. La presentación clínica habitual incluye dolor, sangrado, dispareunia o la palpación de una masa perineal en mujeres posmenopáusicas. El examen clínico es crucial e incluye una inspección visual cuidadosa para evaluar la participación de la uretra, el ano, la vagina o el clítoris. La resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con fluorodesoxiglucosa-18 (PET/TC con 18-FDG) son herramientas importantes para la estadificación y evaluación de la extensión de la enfermedad.

Estadificación

La estrategia terapéutica se guía mediante discusión multidisciplinaria, teniendo en cuenta las posibilidades de cirugías que preserven los órganos. Se requiere una estadificación quirúrgica de las ingles en pacientes con invasión estromal >1 mm. La disección de ganglios linfáticos inguino-femorales (ILND) o la biopsia del ganglio linfático centinela (SLN) son parte integral de la estadificación para evaluar la extensión de los ganglios linfáticos. En general, el tratamiento del CV implica una estrategia multidisciplinaria, con cirugía, RT y quimioterapia (QT) desempeñando roles importantes según el estadio y las características individuales del paciente.

Perspectivas quirúrgicas y radioterapéuticas

Durante los últimos 40 años, se han realizado grandes esfuerzos para disminuir la morbilidad asociada con la cirugía del CV, pasando de la vulvectomía radical a enfoques más conservadores y personalizados. Se han investigado estrategias como la hemivulvectomía radical modificada y la resección del campo vulvar basada en la teoría del campo ontogénico del cáncer. La reconstrucción anatómica con colgajos vulvares ha mejorado los resultados estéticos y funcionales.

Por su parte, la RT adyuvante se indica en casos de márgenes positivos o riesgo de recurrencia. La extensión de los ganglios linfáticos es un factor pronóstico adverso importante, y el tratamiento adyuvante de radioterapia puede mejorar el control local. Para tumores inoperables o localmente avanzados, la quimiorradioterapia es el tratamiento estándar. El seguimiento del cáncer de vulva se centra en la detección temprana de recurrencias y la rehabilitación post-tratamiento para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Opciones terapéuticas

En cuanto al tratamiento de tumores recurrentes y/o metastásicos, las opciones son limitadas y no hay un estándar de tratamiento basado en evidencia. La inmunoterapia está emergiendo como una herramienta importante, con inhibidores de PD-1 y combinaciones de inmunoterapia mostrando beneficios clínicos significativos en ensayos clínicos iniciales.

Estudio como KEYNOTE 028 con pembrolizumab ha mostrado tasas de respuesta objetiva (ORR) del 6% y una tasa de supervivencia global (SG) del 28% a los 12 meses. Por su parte, el estudio KEYNOTE 158 probó pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos que progresaron después del tratamiento estándar. Un total de 71 pacientes con CV fueron incluidos, 12 con carga mutacional del tumor alta (TMB) alta y 59 con tumores sin TMB alta . La ORR y la mediana de SG fueron del 17% y 10.8 meses en pacientes con TMB-alta y del 3% y 5.3 meses en pacientes con CV no-TMB-alta, respectivamente. También se han demostrado beneficios clínicos de pembrolizumab en pacientes con alto MSI (MSI-alta), aunque solo 1 de 222 pacientes con tumores MSI-alta tenía CV en el estudio KEYNOTE-158.

En el ensayo CheckMate 358, cinco pacientes con CV recurrente o metastásico fueron tratados con nivolumab, mostrando una respuesta tumoral con una duración de 5 meses. A los 12 y 18 meses, el 40% y el 20% de los pacientes estaban vivos, respectivamente. A los 6 meses, la tasa de SLP fue del 40%. Ningún paciente en esta cohorte presentó eventos adversos graves relacionados con el tratamiento que llevaran a la interrupción.

Recientemente, se presentaron los resultados del ensayo (DART) SWOG-S1609, que probó inhibidores duales de puntos de control con anti-PD1 y anti-CTLA-4 en 16 pacientes con CV mostrando que la combinación de nivolumab e ipilimumab produjo una ORR del 18.8%, incluyendo una respuesta completa y dos respuestas parciales. La tasa general de beneficio clínico fue del 31.3%.

Se están investigando otras terapias dirigidas, como inhibidores de EGFR y anticuerpos monoclonales contra VEGF, en ensayos clínicos para el tratamiento del CV avanzado. El seguimiento y la rehabilitación post-tratamiento son componentes importantes del manejo de los pacientes con cáncer de vulva en etapas avanzadas de la enfermedad.

Aspectos moleculares

Los estudios de secuenciación de próxima generación revelaron tres tipos genéticamente distintos de carcinoma de células escamosas vulvares (CCEV): HPV1/p53wt (tipo salvaje), HPV–/p53 mt (mutado) y HPV–/p53wt. Mientras que el carcinoma independiente del VPH frecuentemente exhibe mutaciones en genes como TERT, p53, CDKN2A o NOTCH1, el CECV asociado al VPH se caracteriza por mutaciones activadoras en la vía de PI3K/Akt. Estos hallazgos resaltan la necesidad de entender mejor las vías de resistencia terapéutica y explorar candidatos farmacológicos, como mTOR o NOTCH, para desarrollar estrategias terapéuticas óptimas.

Seguimiento y estrategias de rehabilitación

El seguimiento del CV tiene como objetivo el diagnóstico temprano de las recurrencias locorregionales. La tasa general de recurrencia es de aproximadamente el 25%, incluidas todas las etapas, con un fuerte impacto de factores clínicos y patológicos. Las recurrencias locales y en la ingle representan aproximadamente el 60% y el 30% de todas las recurrencias, respectivamente. La vigilancia también tiene como objetivo detectar otras lesiones inducidas

por el VPH. 

No hay consenso sobre el programa óptimo, pero generalmente se propone un examen clínico cada 3-4 meses durante 2 años y luego cada 6 meses. Se realiza una imagen de referencia post terapéutica (MRI y/o 18-FDG PET/CT) 3-4 meses después del final de la quimiorradioterapia para un tumor avanzado para confirmar la remisión completa. La vacunación contra el VPH reduce la neoplasia intraepitelial cervical recurrente después de la exéresis quirúrgica, pero se desconoce el papel de la vacunación contra el VPH post-tratamiento para la prevención secundaria. Considerando la tendencia epidemiológica de la incidencia del VC, se deben promover estrategias de detección efectivas.

El CV y su tratamiento pueden causar varias complicaciones (incontinencia urinaria, linfedema, disfunción psicosocial y sexual) con impacto en la calidad de vida. Se deben ofrecer cuidados de rehabilitación post-tratamiento para mejorar su calidad de vida a través de intervenciones integrales realizadas por equipos de expertos.

El impacto psicológico de los tratamientos también es alto. Se pueden utilizar varias herramientas para identificar las necesidades de atención de apoyo en mujeres tratadas por cánceres ginecológicos, pero pocos datos se centran específicamente en el CV.

Los cuidados de soporte incluyen manejo del dolor, cuidado de heridas, manejo de la disfunción sexual, apoyo psicosocial y cuidados paliativos.

Es necesario abrir espacio a innovaciones terapéuticas, fortalecer la investigación en rehabilitación para mejorar el resultado del paciente.