Biomarcadores pronósticos y diferencias con cohortes occidentales en el sarcoma de Ewing

El sarcoma de Ewing (SE) es un tumor óseo y de tejidos blandos agresivo, impulsado principalmente por fusiones genéticas EWSR1-ETS. Aunque su tratamiento ha avanzado, la comprensión de su panorama genómico en poblaciones no caucásicas es limitada, a pesar de que se conocen diferencias raciales en su incidencia. Un nuevo estudio ha utilizado la base de datos nacional de Japón, Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics (C-CAT), para analizar en profundidad el perfil genómico de pacientes japoneses con SE.

🧪 ¿Qué hicieron?

El estudio consiste en un análisis retrospectivo de la base de datos clínica y genómica C-CAT. Se analizaron 81 pacientes con SE tratados en Japón entre junio de 2019 y agosto de 2023. La edad media al diagnóstico fue de 24,6 años, y el 59,3% eran hombres.

Se utilizó el test de panel multigénico FoundationOne® CDx para secuenciar el ADN tumoral. Las alteraciones genéticas se interpretaron y clasificaron según la Cancer Knowledge Database (CKDB) de Japón.

El perfil genómico se comparó con los datos de la cohorte estadounidense MSK-IMPACT y, además, se evaluó la relación entre las alteraciones genéticas más relevantes y la supervivencia global (OS).

📊 ¿Qué encontraron?

El análisis de las 81 muestras identificó un total de 556 mutaciones somáticas y 126 alteraciones en el número de copias (CNA).

🧬 Panorama genómico y comparación entre cohortes:

• El gen más frecuentemente mutado fue TP53 (17,3% de los casos), mientras que las mutaciones en STAG2 se encontraron solo en el 3,7%.

• Esta distribución difiere de los reportes en cohortes occidentales. Por ejemplo, en los datos de MSK-IMPACT, las mutaciones en TP53 se observaron en el 11% y en STAG2 en el 8%. Históricamente, se ha reportado una incidencia de mutaciones en STAG2 del 15-20%.

• Las deleciones en CDKN2A fueron más comunes en la cohorte japonesa (13,6%) que en la de MSK-IMPACT (6,7%).

• Se encontraron deleciones concurrentes y significativas de CDKN2A y CDKN2B (p<0.001).

🎯 Alteraciones potencialmente accionables:

Se detectaron alteraciones potencialmente accionables (niveles A o C de la CKDB) en 10 pacientes (12,3%), lo que sugiere la posibilidad de terapias dirigidas en un subgrupo de pacientes.

📉 Valor pronóstico de las alteraciones genéticas:

No se observó una diferencia significativa en la supervivencia global para los pacientes con mutaciones en TP53 (p=0,663) o STAG2 (p=0,767). Sin embargo, los pacientes con deleciones en CDKN2A o CDKN2B mostraron un pronóstico significativamente peor, con una OS más corta (p=0,024 y p=0,012, respectivamente). Este hallazgo se confirmó al analizar la supervivencia desde la fecha del diagnóstico inicial (p=0,001 y p<0,001).

💡 ¿Qué concluyeron?

Este estudio demuestra que el perfil genómico del sarcoma de Ewing en pacientes japoneses presenta diferencias notables en comparación con las cohortes occidentales, particularmente una menor frecuencia de mutaciones en STAG2 y una mayor frecuencia en TP53.

El hallazgo más relevante es que las deleciones en los genes CDKN2A y CDKN2B se asocian fuertemente con un mal pronóstico. Estos genes podrían servir como biomarcadores pronósticos clave para identificar a los pacientes con mayor riesgo de resultados desfavorables, lo que podría ayudar a personalizar las estrategias de tratamiento en el futuro.