BEATcc: Atezolizumab más bevacizumab y quimioterapia (QT) para el cáncer cervical metastásico,persistente o recurrente

Buscando controlar el cáncer cervical y disminuir la mortalidad, aparece este estudio con resultados prometedores.

Diseño:

Es un ensayo fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, que incluyó pacientes de 92 sitios en Europa, Japón y Estados Unidos.

Pacientes:

Criterios de inclusión

• ≥18 años

• Diagnóstico de cáncer cervical metastásico medible (etapa IVB), persistente o recurrente no susceptible de cirugía curativa o radioterapia

• Se consideraron el carcinoma de células escamosas o el adenocarcinoma en un 20%

• Muestras de tejido tumoral guardadas o recientemente recolectadas

• ECOG de 0 o 1

Criterios de exclusión

- Tratamiento sistémico previo, excepto quimioradioterapia (QRT) concurrente con intención curativa o QRT adyuvante completada al menos 3 meses antes de la inscripción.

- Enfermedad en curso que afecte la vejiga o el recto

- Tratamiento previo con cualquier terapia anti-VEGF o  inhibidores de puntos de control

- Factores asociados con un mayor riesgo de toxicidad relacionada con bevacizumab o atezolizumab.

           -Heridas graves que no cicatrizan

           -Úlceras

           -Fracturas óseas

          -Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses

          -Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria

      -Administración de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas previas.

Data:

Entre el 8 de octubre de 2018 y el 20 de agosto de 2021, 410 fueron elegidos y aleatorizados,  206 al tratamiento experimental y 204 al tratamiento estándar.

263 (64%) de los 410 pacientes habían recibido QRT previa con o sin cirugía, y 90 (22%) de los 410 tenían enfermedad de etapa IVB a la aleatorización.

Tratamiento:

Terapia estándar:

Cisplatino 50 mg/m² o carboplatino área bajo la curva de 5 + paclitaxel IV 175 mg/m² + bevacizumab IV 15 mg/kg

Terapia experimental:

Cisplatino 50 mg/m² o carboplatino área bajo la curva de 5 + paclitaxel IV 175 mg/m² + bevacizumab IV 15 mg/kg  + atezolizumab IV 1200 mg

El día 1 de cada ciclo de 3 semanas.

A tener en cuenta:

*Los pacientes recieron la terapia hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del paciente o muerte.

*Si los pacientes tenìan una respuesta completa después de al menos 6 ciclos podían suspender la QT y continuar con bevacizumab y/o atezolizumab como terapia de mantenimiento.

*A los pacientes que presentaban toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento podían suspender los tratamientos relevantes y continuar con los medicamentos restantes según lo planeado y apropiado.

*No se permitió el cambio del grupo estándar a atezolizumab en caso de progresión.

Desenlaces primarios:

El análisis primario (julio 17 2023) permitió tener los siguientes resultados:

• La mediana de duración de seguimiento fue de 32.9 meses (95% IC 31.2–34.6) en la población general.

• Los eventos de supervivencia libre de progresión (SLP) se habían producido en 304 (74%) de 410 pacientes (138 [67%] de 206 en el grupo experimental y 166 [81%] de 204 en el grupo estándar).

• La terapia experimental disminuye el riesgo de progresión o muerte en 38% (HR 0.62 (IC del 95%: 0.49–0.78; p del log-rank estratificado <0.0001.

• La mediana de la SLP fue de 13.7 meses (IC del 95%: 12.3 - 16.6) con el tratamiento experimental y 10.4 meses (9,7–11,7) con el tratamiento estándar.

• La terapia experimental disminuye el riesgo de muerte en 32% (HR 0,68 (IC del 95%: 0.52 – 0.88; p del log-rank estratificado = 0.0046).

• La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 32.1 meses (IC del 95%: 25.3 – 36.8) con el tratamiento experimental y 22.8 meses (20.3 – 28.0) con el tratamiento estándar.

• La tasa de SG a los 2 años fue del 61% (IC del 95%: 53–67) con el tratamiento experimental y del 49% (41–56) con el tratamiento estándar.

• Las tasas de SG a los 3 años fueron del 42% (34–51) frente al 26% (19–34), respectivamente.

Desenlaces 2rios:

• Se registraron respuestas objetivas en 173 (84%) de 206 pacientes (IC del 95%: 79–89) en el grupo experimental frente a 147 (72%) de 204 (66–78) en el grupo estándar.

• Se presentaron respuestas completas en 65 (32%) pacientes en el grupo experimental frente a 41 (20%) en el grupo estándar.

• La terapia experimental prolonga la respuesta de duración de tratamiento en 40% (HR: 0.60 (IC del 95%: 0.46 – 0.78).

• La mediana de la duración de la respuesta fue de 13.6 meses (IC del 95%: 10.6 – 21.3) en el grupo experimental y 8.6 meses (8.0 – 10.6) en el grupo estándar.

• A los 2 años, la respuesta se mantuvo en el 40% de los pacientes que respondieron al tratamiento experimental frente al 19% de los pacientes que respondieron al tratamiento estándar.

• La terapia experimental prolonga el tiempo hasta la primera terapia subsiguiente o la muerte en un 40% (HR: 0.60 (IC del 95%: 0.47 - 0.76).

• La mediana del tiempo hasta la primera terapia subsiguiente o la muerte fue de 19 meses (IC del 95%: 16.4 – 24) con el tratamiento experimental y 13.2 meses (12 – 14.3) con el tratamiento estándar.

• La terapia experimental disminuye el riesgo de una segunda progresión o muerte en 39% (HR: 0.61 (IC del 95%: 0.48–0.79)

• La mediana de la segunda SLP fue de 25.8 meses (IC del 95%: 22.1 – 32.1) en el grupo experimental frente a 20.3 meses (17.8 – 22.3) en el grupo estándar.

• 47 (23%) de 206 pacientes aún estaban recibiendo tratamiento experimental y 14 (7%) de 204 pacientes aún estaban recibiendo tratamiento estándar.

• La duración media del tratamiento fue de 12.7 meses (IQR 7.6 – 24.8) en el grupo experimental frente a 8.5 meses (5.1 – 13.9) en el grupo estándar.

• La mediana de la duración de la QT fue de 6 ciclos en ambos grupos, mientras que la duración de bevacizumab fue mayor en el grupo experimental (14 ciclos [IQR 7–25]) que en el grupo estándar (10 ciclos [6–18]).

• La duración media de atezolizumab fue de 16 ciclos (IQR 8–32).

Seguridad:

- Los eventos adversos más comunes de cualquier grado en ambos tratamientos fueron:

• Neuropatía periférica o sensorial (47%)

• Astenia (entre 41 y 43%)

• Náuseas (entre 44 y 45%)

• Alopecia (entre 38 y 42%)

• Neutropenia (entre 17 y 21%)

• Anemia (entre 28 y 29%)

- En la terapia experimental los pacientes presentaron con mayor frecuencia: estreñimiento, diarrea, artralgia, fiebre, erupción cutánea, hipotiroidismo y mialgia

- Los eventos adversos de grado 3 o peores ocurrieron en 161 (79%) de 205 pacientes que recibieron tratamiento experimental y 149 (75%) de 199 que recibieron tratamiento estándar, más comúnmente hipertensión, eventos hematológicos y astenia.

- Los eventos adversos más comunes de interés especial para atezolizumab fueron el hipotiroidismo de grado 1–2 (17 [8%] de 205), el hipertiroidismo de grado 1–2 (siete [3%]) y la reacción relacionada con la infusión (siete [3%]).

- Los eventos adversos más comunes de interés especial para bevacizumab fueron la hipertensión de grado 1–3 (52 [25%] de 205 pacientes en el grupo experimental y 50 [25%] de 199 en el grupo estándar), la proteinuria (46 [22%] en el grupo experimental frente a 41 [21%] en el grupo estándar) y la epistaxis de grado 1–2 (16 [8%] frente a 19 [10%], respectivamente).

- Se produjeron fístulas gastrointestinales en dos pacientes (1%) que recibieron tratamiento experimental y uno (1%) que recibió tratamiento estándar; las fístulas genitourinarias ocurrieron en nueve (4%) vs cinco (3%) pacientes, respectivamente.

- Los eventos adversos fueron mortales en 13 pacientes (siete [3%] de 205 que recibieron tratamiento experimental, seis [3%] de 199 que recibieron tratamiento estándar); de estos, tres muertes (1%) en el grupo experimental se consideraron relacionadas con el tratamiento (ictericia obstructiva después del ciclo 1, perforación ileal después del ciclo 25, hemorragia vaginal después de progresión clínica).

Conclusión:

La adición de atezolizumab a un régimen estándar de bevacizumab más platino para el cáncer cervical metastásico, persistente o recurrente mejora significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global y debería considerarse como una nueva opción de terapia de primera línea.