ATOMIC-Meso: ensayo clínico que evaluó la eficacia de la pegargiminasa más quimioterapia (QT) de primera línea en pacientes con mesotelioma pleural no epitelioide (MPnE)

Se ha demostrado que el mesotelioma pleural maligno tiene una de las tasas de supervivencia a 5 años más bajas de cualquier cáncer sólido, calculada en 5% a 10%. Estudios como el ADAM, un fase 2, ha reportado beneficio significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP) de 1.2 meses con el uso de Pegargiminasa y QT en comparación con solo QT(pemetrexed y cisplatino). 

Si se seleccionan los pacientes por deficiencia de ASS1 a través de pruebas de inmunohistoquímica se evidenció peor supervivencia en comparación con los pacientes con enfermedad con ASS1 competente, lo que permite considerar ASS1 como biomarcador pronóstico y predictivo.

Basándose en estos hallazgos, el Dr. Peter W. Szlosarek y colegas decidieron ejecutar el ensayo ATOMIC-Meso, que evaluó la eficacia y seguridad al agregar pegargiminasa o placebo a la QT estándar con pemetrexed y platino (cisplatino o carboplatino) en pacientes con MPnE no resecable y no tratados con QT previa.

Diseño:

El ATOMIC-Meso es un estudio fase 2-3, ejecutado en 43 centros de 5 países que incluyó a pacientes con MEnE no tratados con QT con al menos 12 meses de seguimiento.

Pacientes:

Criterios de inclusión:

Se incluyeron pacientes desde los 18 años de edad con diagnóstico de MPne, no resecable y sin tratamiento previo, confirmado histológicamente. Los pacientes tenían enfermedad evaluable según los criterios modificados de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) para el compromiso pleural y los criterios RECIST, versión 1.1, para lesiones metastásicas. Además que tuvieran un estado funcional del ECOG de 0 o 1, función orgánica adecuada y una supervivencia esperada mínima de 3 meses.

Criterios de exclusión:

No se consideraron aptos los pacientes que tuvieran metástasis sintomáticas en el cerebro o la médula espinal, enfermedad intercurrente no controlada, cirugía mayor reciente, embarazo, alergia a productos de polietilenglicol o Escherichia coli y tratamiento previo con pegargiminasa.

El origen racial y la etnia se tuvieron en cuenta para comprender las diferencias en la enfermedad, el acceso al ensayo, la fisiopatología y la respuesta al tratamiento.

Data:

El estudio se realizó desde el 1 de agosto de 2017 hasta el 15 de agosto de 2021.

Se randomizaron 249 pacientes (125 recibieron pegargiminasa + QT y 124 recibieron placebo + QT).

Muchos de los pacientes eran australianos en el grupo de placebo + QT (6 [4.8%] en el grupo de pegargiminasa + QT vs a 16 [12.9%] en el grupo de placebo + QT; P = .048), las características demográficas y clínicas de ambos grupos de estudio estaban bien equilibradas al inicio. La mayoría de los pacientes eran hombres(206 [82.7%]), y tenían un estado ECOG de 1.

La mayoría de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad en ambos grupos, con un 68.0% en el grupo de pegargiminasa y un 67.7% en el grupo de placebo. Durante el tratamiento, fallecieron 5 pacientes (4.0%) en el grupo de pegargiminasa y 10 (8.1%) en el grupo de placebo. Seis pacientes (4.8%) que recibieron pegargiminasa completaron la terapia 2 años después de la aleatorización, en comparación con ninguno en el grupo de placebo.

Las terapias posteriores al estudio fueron comparables en los 2 grupos: 57 pacientes (45.6%) en el grupo de pegargiminasa y 58 pacientes (46.8%) en el grupo de placebo recibieron varias terapias sistémicas contra el cáncer, incluidos inhibidores de punto de control inmunitario (16.8% vs 8.9%, respectivamente, P = .77) y QT. Se administró radioterapia paliativa en 14 pacientes (11.2%) en el grupo de pegargiminasa y 14 pacientes (11.3%) en el grupo de placebo.

Tratamiento:

Los pacientes recibieron Pegargiminasa semanal, 36 mg/m², o placebo IV + 6 ciclos de QT estándar con pemetrexed y cisplatino o carboplatino.

Todos los pacientes recibieron suplementos con hidroxicobalamina (1000 mcg IV cada 9 semanas), ácido fólico (400 mcg por VO diariamente) comenzando 7 días antes del ciclo 1, y profilaxis con dexametasona (4 mg dos veces al día comenzando el día anterior a la QT IV durante 3 días) con cada nuevo ciclo.

La dosis inicial de pegargiminasa o placebo se administró 48 horas antes de la primera dosis de fármacos citotóxicos.

Se aprobó el cambio de carboplatino desde el ciclo 1 en pacientes que no toleraban o no se esperaba que toleraran cisplatino.

La pegargiminasa o el placebo se continuaron hasta la progresión, toxicidad o 24 meses.

Desenlace primario:

El seguimiento mínimo para supervivencia fue de 12 meses. 105 pacientes (84.0%) en el grupo de pegargiminasa y 116 pacientes (93.5%) en el grupo de placebo habían fallecido.

La pegargiminasa disminuye el riesgo de muerte en un 29% (HR:0.71 (IC del 95%, 0.55-0.93; P = 0.02). La supervivencia global (SG) fue significativamente más larga en el grupo de pegargiminasa (mediana de 9.3 meses; IC del 95%, 7.9-11.8 meses) que en el grupo de placebo (mediana, 7.7 meses; IC del 95%, 6.1-9.5 meses) y la  tasa de SG a 1 año fue del 41.4% (IC del 95%, 32.7%-49.9%) en el grupo de pegargiminasa y del 31.4% (IC del 95%, 23.5%-39.7%) en el grupo de placebo.

Vale la pena resaltar que se alcanzó un plateau terapéutico a los 36 meses con 3 a 4 veces más pacientes vivos en el grupo de pegargiminasa en comparación con el grupo de placebo (11.9% vs 3.3% respectivamente).

Desenlace 2rio:

La pegargiminasa disminuye el riesgo de progresión o muerte en un 35% (HR:0.65) y la mediana de SLP es más larga en el grupo de pegargiminasa (6.2 meses; IC del 95%, 5.8-7.4 meses) vs en el grupo de placebo (5.6 meses; IC del 95%, 4.1-5.9 meses).

La tasa de respuesta fue del 13.8% en el grupo de pegargiminasa y del 13.5% en el grupo de placebo.

Pegargiminasa prolonga la duración de la respuesta en 66% (HR: 0.34). La mediana de duración de la respuesta no se determinó en el grupo de pegargiminasa por alto censuramiento y fue de 4.6 meses (IC del 95%, 3.7-11.8 meses) en el grupo placebo.

Por otra parte, el control de la enfermedad a las 12 semanas de evaluación fue mayor en el grupo experimental (85.1%; IC del 95%, 75.8%-91.8%) vs el grupo control (76.4%; IC del 95%, 66.2%-84.7%) (P = 0.15).

Seguridad:

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAE) fueron similares entre los grupos, con 246 pacientes (98.8%) reportando al menos 1 EAE, siendo náuseas, fatiga y estreñimiento los más comunes con pegargiminasa + QT y náuseas, fatiga y anorexia con placebo + QT

7 pacientes (5.6%) en el grupo experimental y 12 pacientes (9.7%) en el grupo de control presentaron EAE fatales, 3 de los cuales fueron posiblemente relacionados con pegargiminasa (n = 2; muerte súbita, sepsis) o placebo (n = 1; sepsis).

Los EAE que llevaron a la interrupción ocurrieron en 25 pacientes (20%) que recibieron pegargiminasa y 17 pacientes (13.7%) que recibieron placebo.

Los EAE de grado 3 o superior ocurrieron en 36 pacientes (28.8%) que recibieron pegargiminasa y 21 pacientes (16.9%) que recibieron placebo (P = .03), con hipersensibilidad anafiláctica y reacciones cutáneas que ocurrieron en 3 pacientes (2.4%) y 2 pacientes (1.6%) en el grupo de pegargiminasa, respectivamente, y ninguno en el grupo de placebo.

La hipersensibilidad anafiláctica ocurrió con dosificación posterior de pegargiminasa, generalmente dentro del ciclo 1, y se manejó con esteroides, y dependiendo de la gravedad se suspendió o se administró con profilaxis de hidrocortisona y clorfeniramina.

La adición de pegargiminasa a la quimioterapia aumentó las tasas de neutropenia (grado 3 o superior) en 3 veces, pero no la sepsis y la fiebre.

Conclusión:

La supervivencia del estudio ATOMIC-Meso, pegargiminasa proporciona un avance quimioterapéutico incremental para pacientes con MPnE esencialmente refractaria a la QT, considerando a la pegargiminasa como segunda línea junto con platino-pemetrexed. Sin embargo, la QT basada en pegargiminasa sigue siendo una consideración práctica de primera línea para pacientes con enfermedad autoinmune activa.