Descifrando el papel de los inhibidores de punto de control (ICIs) mediante perfil transcripcional para carcinoma urotelial (CU)

Los datos se obtuvieron de muestras de patología de pacientes con CU-La y CUm que habían recibido ICIs como única terapia entre 2014 y 2021. Se realizó un análisis de secuenciación de ARN (RNA-seq) en 46 muestras, y según la respuesta, se aleatorizaron a tres grupos:

• Resistentes Primarios [RP] (enfermedad progresiva (EP) como mejor respuesta),

• Resistentes Secundarios [RS] (respuesta inicial seguida de EP)

• Respondedores Prolongados [RP] (enfermedad estable/respuesta parcial o completa mantenida > 16 meses).

La mayoría de las muestras fueron de hombres (39). Un alto porcentaje de los pacientes tenían metástasis viscerales (hepáticas, pulmonares y óseas). Se describió una mediana de la supervivencia global (SG) de 11.2 y 18.2 meses para los grupos RP y RS respectivamente y aún no se ha alcanzado para la cohorte LR, donde el 80% de los pacientes permanecen vivos y el 50% han logrado una respuesta completa.

Dentro de los hallazgos del perfil transcripcional, los grupos de resistencia, en comparación con los respondedores, mostraron en el análisis de RNA-seq patrones distintos de expresión génica, entre los que destacan:

• Sobreexpresión de la vía de transición epitelial-mesenquimal, con la interleucina 2 (posible marcador sustituto de esta actividad).

• Sobreactivación de la vía de KRAS, independientemente de su estado mutacional.

• Aumento en la activación de los mecanismos de control del daño del ADN, predominantemente en el grupo RS.

El estudio concluye que en 43 muestras de pacientes con CU-La y CUm, quienes fueron tratados con atezolizumab, se revelan diferencias en la expresión de genes entre los tumores resistentes y los respondedores, con distintas vías genéticas asociadas. Aunque con reportes preliminares, el estudio puede explicar fundamentos biológicos de resistencia en pacientes con este tipo de tumores expuestos a atezolizumab. 

Por último, los autores indican que se requiere una validación adicional en una cohorte más amplia de pacientes con el objetivo de encontrar diferencias moleculares entre tumores RP y RS e identificar genes predictivos para la respuesta a ICIs.