¿Qué hay de nuevo desde ASCOGU23 en las guías de manejo de pacientes con cáncer de próstata (CP)?

Entorno de enfermedad localizada 

Gracias al análisis de dos ensayos en hombres con enfermedad no metastásica de alto riesgo (T0N1M0) tratados en el estudio STAMPEDE, el panel del NCCM recomienda que el acetato de abiraterona (AA) + prednisona se administre con terapia de deprivación androgénica (ADT) en pacientes que reciben radioterapia externa (SBRT). Aproximadamente 2000 hombres con enfermedad no metastásica de alto riesgo fueron tratados con solo ADT (2 a 3 años) ADT y AA/prednisona (2 años) y ADT+ AA/prednisona + enzalutamida, dado que los ensayos contemporáneos de AA con enzalutamida no mostraron diferencia en comparación con AA solo, estos ensayos se agruparon posteriormente. El 85% de todos los pacientes recibieron SBRT en ambos ensayos, y aquellos con enfermedad clínicamente sin ganglios positivos también lo recibieron.  Mostrando que a los 6 años la supervivencia libre de metástasis (SLM) en pacientes tratados con la combinación AA y ADT fue del 82%, en comparación con el 69% para aquellos tratados sólo con ADT. 

De manera similar, la supervivencia global (SG) a seis años fue del 86% con la combinación de AA y ADT, en comparación con el 77% con solo ADT. En cuanto a la seguridad, el 30% de los pacientes experimentaron un evento adverso de grado tres o peor en el grupo de solo ADT, frente al 37% y 57% en los estudios de combinación. Los eventos adversos más comunes fueron hipertensión y aumento de las aminotransferasas. Por lo tanto, para los pacientes que se manejan con radioterapia y tienen una enfermedad de alto riesgo, definida como ganglios linfáticos afectados o al menos dos de los siguientes: estadio tumoral T3 o T4, grupo grado cuatro o cinco, o un PSA ≥ a 40, se debe considerar la adición de AA más prednisona a ADT durante un período de tiempo extendido de dos años. 

Metastásico resistente a la castración (mCRPC) 

En cuanto a los estudios de combinación de inhibidores de PARP en el CP, tres ensayos fase 3 (TALAPRO-2, MAGNITUDE Y PROpel) han cambiado el estatus de la práctica clínica en este tipo de tumores. El TALAPRO-2 que evaluó la combinación de talazoparib + enzalutamida vs enzalutamida tiene una etiqueta más amplia con respecto a las mutaciones genéticas incluidas en comparación con las combinaciones que se utilizaron en el ensayo MAGNITUDE o en el ensayo PROPEL. El estado de alteración del gen de reparación de la recombinación homóloga (HRR) y el tratamiento previo con docetaxel y / o abiraterona en el entorno sensible a la castración se utilizaron para estratificar la aleatorización. En el análisis primario, la mediana de SLP radiográfica no se alcanzó para el grupo de talazoparib y fue de 21.9 meses para el grupo de control, con un HR: 0.63. Las mutaciones del HRR estuvieron presentes en el 21% de los participantes, siendo las alteraciones de BRCA las más comunes. Entre las mutaciones de HRR, talazoparib confirió un riesgo 77% menor de progresión radiográfica o muerte en aquellos con mutaciones tumorales en BRCA1 o BRCA2, mientras que la reducción correspondiente fue solo del 34%, aún un número alto, en aquellos con alteraciones de HRR no BRCA. La terapia previa también afectó los resultados de SLP radiográfica en este ensayo. 

En los pacientes que habían recibido docetaxel previamente, se disminuyó el riesgo de progresión radiográfica o muerte en un 49% (HR: 0.51) mientras que en la población con intención a tratar que habían recibido previamente terapia hormonal novedosa fue de 43% (HR: 0.57). De acuerdo con el perfil de seguridad la combinación enzalutamida + talazoparib fue consistente con los perfiles de seguridad conocidos de los medicamentos individuales. Los eventos adversos más comunes con talazoparib fueron anemia, neutropenia y fatiga. Cabe la pena resaltar que los eventos adversos hematológicos fueron de grados más altos y ocurrieron con más frecuencia de lo esperado con talazoparib solo. Por esto, basándose en estos resultados, la FDA aprobó talazoparib + enzalutamida para el mCRPC con mutación HRR en junio de 2023 y lo considera una opción de tratamiento para pacientes que tengan mutaciones patogénicas, ya sea germinal o somática, en uno de los genes de reparación de HRR y otros genes reparadores de ADN con diferentes niveles de recomendaciones de categoría según las terapias previas recibidas. 

Terapias dirigidas con radioligandos 

El panel de NCCM considera Pluvicto o Lu 177-PSMA-617 como una recomendación de categoría 1 para pacientes con una o más lesiones PSMA positivas y sin lesiones metastásicas PSMA negativas dominantes, que hayan sido tratadas previamente tanto conuna terapia hormonal novedosa (NHT) y quimioterapia (QT) con taxanos gracias al estudio fase 3 VISION. Hay actualizaciones pendientes que están por llegar basadas en estudios como el PSMAforeo y el SPLASH que utilizan Lu 177 PSMA-617 en el entorno sin taxanos. El ensayo para PSMAfore incluyó pacientes que tenían una o más lesiones positivas de PSMA y ninguna lesión de PSMA excluyente por imágenes PET. Además, los pacientes que habían progresado en una NHT previa y eran candidatos para un cambio de esta que no habían recibido taxanos y tenían un estado funcional ECOG de 0 a 1 a uno eran candidatos elegibles para la inhibición de PARP o pacientes con radioterapia sistémica previa en los últimos seis meses. La aleatorización fue de uno a uno, abierta a Fluvicto o un cambio de NHT, ya sea abiraterona o enzalutamida. Con un seguimiento medio de 7,3 meses y un total de 467 pacientes inscritos, el Fluvicto disminuyó el riesgo de progresión radiográfica o muerte en 59% (HR:0.41). 

Entre los hombres con enfermedad medible, la tasa de respuesta objetiva fue de 50.7% con Pluvicto, en comparación con el 14.9% de los Inhibidor de la vía del receptor de andrógenos. La duración media de la respuesta fue de 13.63 meses para Pluvicto versus 10.5 meses NHT, las tasas de respuesta radiográficas fueron mayores con Pluvicto 21.2% vs 2.7% con NHT. Y en cuanto a los resultados del estudio pivotal de fase tres SPLASH que evaluó la eficacia y seguridad de Lu-177- PSMA I&T, la FDA otorgó la designación de vía rápida y el estudio abierto aleatorizado que incluyó a 412 pacientes con enfermedad que expresa PSMA y progresión a una NHT que habían rechazado o no eran elegibles para QT. Se logró una mSLP radiográfica de 9.5 meses para los pacientes tratados con la molécula Lu 177-PSMA I&T, en comparación con 6 meses para los pacientes tratados con NHT, esto llevó a una reducción estadísticamente significativa del 29% en el riesgo de progresión radiográfica o muerte. 

En conclusión es importante estar abiertos a aceptar las terapias efectivas que se viene vislumbrando y adoptarlas en el contexto clínico para ofrecer mejores tratamientos a los pacientes con cáncer de próstata