Asciminib desafía a los TKI tradicionales y reconfigura el algoritmo de tratamiento de LMC en 2025

El tratamiento de la LMC ha evolucionado drásticamente, pasando de terapias citotóxicas como la Busulfán e Hidroxiurea al uso de Interferón (IFN-alfa) y, finalmente, a la era de los Inhibidores de la Tirosina Quinasa (TKI). Hoy, el foco se desplaza de asegurar más años de vida a garantizar mejores años de vida, priorizando la tolerabilidad, la QoL y la TFR.

Según el Dr. Cortés, el desafío persistente es la heterogeneidad molecular de la enfermedad. Un análisis de 200 pacientes tratados con imatinib mostró que el 16% (33 pacientes) presentaban anomalías genéticas adicionales (AGAs) al diagnóstico, incluyendo 40 mutaciones puntuales (SNV e indels) en genes cancerígenos.

También expuso los resultados del estudio ENESTnd a 10 años confirmaron que Nilotinib sigue siendo superior a Imatinib en la consecución de respuestas moleculares profundas. Nilotinib demostró tasas consistentemente más altas de Respuesta Molecular Mayor (MMR), MR4.5 y MR4.5 sostenida (sMR4.5). Sin embargo, este beneficio se acompañó de un aumento en la incidencia acumulada de Eventos Cardiovasculares (CVE).

En la comparativa directa entre los TKI de segunda generación, el estudio CML212 (Dasatinib vs. Nilotinib) encontró curvas de respuesta prácticamente superpuestas. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las probabilidades de alcanzar CCyR, MMR, MR4.0 ni MR4.5 entre Dasatinib y Nilotinib.

🛑 El desafío de la discontinuación del tratamiento por toxicidad

Según el doctor Cortés, la necesidad de alcanzar la TFR ha puesto el foco en la tolerabilidad a largo plazo. La tabla de discontinuación de tratamiento con TKI resaltó que los eventos de seguridad son una causa principal de interrupción:

El alto porcentaje de discontinuación por seguridad en Nilotinib a 10 años (22%) e Imatinib a 10 años (35%) resalta el dilema de la toxicidad a largo plazo.

🦠 Impacto de las Anomalías Genéticas Adicionales (AGAs)

La presencia de AGAs al diagnóstico impacta negativamente los resultados, comenta el doctor. Los pacientes con AGAs mostraron una menor Supervivencia Libre de Fallo (FFS) y una menor probabilidad de alcanzar MMR, MR4 y MR4.5 en comparación con aquellos sin AGAs.

El efecto de ASXL1 es particularmente relevante. Los pacientes con la variante ASXL1 presentaron la peor FFS con Imatinib (60% a 48 meses) y 2G-TKI (63% a 48 meses). Además, esta mutación se asocia a la mayor incidencia acumulada de adquisición de mutaciones del dominio cinasa (KD) a 48 meses: 22% con Imatinib y ASXL1 vs. 2% sin AGAs.

🌟 Selección del TKI de 1L y la irrupción de asciminib

A través de un diagrama el doctor Cortés presentó los medicamentos a tener en cuenta como el Imatinib, los TKI de segunda generación (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib) y el TKI alostérico Asciminib.

• Imatinib se prefiere por su menor toxicidad cardiovascular (CV), igual Supervivencia Global (OS) y costo.

• Los 2G-TKI ofrecen respuestas más rápidas y profundas (MMR, MR4.5) y mayor potencial de TFR.

• Asciminib emerge por su tasa de respuesta temprana significativamente más alta y su seguridad y tolerabilidad mejoradas.

📊 Estudio ASC4FIRST: asciminib se Impone en 1L

Los resultados del ensayo ASC4FIRST son clave, mostrando la superioridad de Asciminib (ASC) frente a los TKI estándar (IS-TKIs).

Adicionalmente, el análisis de MMR por Risk Score (índice de riesgo) en ASC4FIRST confirmó que Asciminib proporcionó tasas de MMR consistentemente más altas en los grupos de riesgo bajo (80% vs 65%) y riesgo intermedio (66% vs 35%) en comparación con el TKI estándar.

📋 Guías de Tratamiento y Abordaje de Riesgo

Por otra parte, el doctor menciona que las Recomendaciones de NCCN y ELN 2025 ofrecen un marco para el manejo:

• Recomendaciones ELN: Clasifica la respuesta como Favorable, Advertencia o Desfavorable basándose en los niveles de $BCR$-$ABL1$ en puntos temporales (3, 6, 12 meses), con el objetivo de detectar a tiempo el riesgo de resistencia.

• Recomendaciones NCCN: Recomienda TKI de 1G, 2G o el TKI Alostérico Asciminib como preferidos para pacientes con riesgo bajo e intermedio/alto, enfatizando que la selección debe considerar el perfil de toxicidad, comorbilidades y la preferencia del paciente.

🤕 Seguridad  de los TKI de 2da generación

El perfil de eventos adversos (AE) difiere notablemente entre los 2G-TKI:

En cuanto a los eventos isquémicos a 5 años, el riesgo persiste con los TKI de 2G:

• Nilotinib (ENESTnd): Mayor incidencia de eventos cardiovasculares (5%) y cerebrovasculares (2.5%) que Imatinib.

• Bosutinib (BFORE/BELA): Mayor riesgo de Enfermedad Arterial Oclusiva (PAOD) (hasta 2.3%).

• Asciminib (ASC4FIRST): Los Eventos Arteriales Oclusivos (AOE) de cualquier grado fueron del 2.0% para Asciminib, 0% para Imatinib de primera línea y 2.9% para los 2G TKIs.

Para el doctor Cortés, la decisión de 1L debe basarse en el objetivo del paciente:

• Costo: Imatinib > Dasatinib > Otros.

• TFR: Asciminib > 2G-TKI > Imatinib.

• Tolerabilidad (Arterio-oclusiva): Imatinib > Bosutinib > Asciminib > Nilotinib/Dasatinib.

Y menciona un nuevo esquema de secuencia de TKI diferencia entre TKI convencional y Asciminib.

• Después de TKI Convencional: Si hay Mutación KD, seleccionar un TKI específico. Si no hay mutación, optar por Ponatinib o Asciminib.

• Después de Asciminib: Si hay Mutación Myristoyl Pocket, pasar a un TKI convencional. Si no hay mutación, se plantea la pregunta de la TFR o Trasplante de Células Madre (SCT). La aparición de mutaciones después de Asciminib, como las del bolsillo Myristoyl (ej. A443D), sugiere un mecanismo de resistencia que puede ser abordado con TKI convencionales.

Con relación a la segunda línea, va a depender de la terapia previa y la causa de fallo (Intolerancia vs. Resistencia):

Por otra parte, recuerda que el estudio ASC4OPT evaluó diferentes dosis de Asciminib en pacientes previamente tratados con TKI de 2da generación

• La dosis de Asciminib 40 mg BID mostró una tasa de MMR del 45.8% y MR4.5 del 13.3% a la semana 96, superando consistentemente a la dosis de 80 mg QD.

• El approach dinámico sugiere mantener la dosis estándar para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se justifica una dosis mayor que la estándar (ej. Asciminib) en casos de mutaciones específicas (E355G, Q252H o F59V) y dosis menor que la estándar o ramp up en casos de intolerancia o alto riesgo de AOE (ej. Ponatinib).

El Dr. Cortés concluyó que la LMC es ahora una enfermedad donde el objetivo ha evolucionado de la supervivencia a la curación funcional. La aparición de Asciminib con su combinación de eficacia superior en respuesta molecular y un perfil de seguridad más favorable lo establece como un competidor serio, si no el preferido, en la primera línea. Las decisiones de tratamiento en 2025 deben ser estratificadas por el riesgo y, sobre todo, guiadas por el objetivo y la preferencia del paciente.