Zongertinib para NSCLC HER2 previamente tratado

Las mutaciones en HER2 están presentes en aproximadamente el 2-4% de los tumores de pulmón no microcítico (NSCLC), siendo las inserciones en el exón 20 del dominio de la tirosina quinasa las más comunes. Actualmente, el único tratamiento dirigido a HER2 aprobado por la FDA para NSCLC con mutación HER2 es el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) intravenoso trastuzumab deruxtecán (T-DXd), que, si bien es eficaz, puede asociarse con eventos adversos graves como la enfermedad pulmonar intersticial. Otros inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) pan-HER han mostrado actividad, pero con una alta incidencia de toxicidades relacionadas con EGFR (diarrea y erupción cutánea). Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de un tratamiento oral eficaz y selectivo para HER2 con un perfil de seguridad mejorado.

💊 Acerca de Zongertinib 

Zongertinibib (BI 1810631) es un TKI oral e irreversible que inhibe selectivamente HER2, respetando EGFR, lo que se espera que limite las toxicidades asociadas. El ensayo Beamion LUNG-1, todavía en curso, evalúa zongertinib en tumores sólidos con alteraciones HER2. Este informe presenta los datos primarios de tres cohortes de pacientes con NSCLC con mutación HER2 previamente tratados.

🫁 ¿Cuál es el diseño?

Beamion LUNG-1 (NCT04886804) de fase 1b evaluó zongertinib en pacientes con NSCLC avanzado o metastásico con mutación HER2 previamente tratado, estratificando por el tipo de mutación y tratamientos previos:

• Cohorte 1 (75 pacientes): mutación en el dominio de la tirosina quinasa (TKD).

• Cohorte 5 (31 pacientes): Mutación en el TKD y tratamiento previo con un ADC dirigido a HER2 (predominantemente T-DXd).

• Cohorte 3 (20 pacientes): Mutación fuera del dominio de la tirosina quinasa (no-TKD), incluyendo pacientes con NSCLC escamoso con mutación en el TKD (cohorte exploratoria).

💉 Tratamiento:

Los pacientes de la cohorte 1 fueron aleatorizados inicialmente a 120 mg o 240 mg de Zongertinib una vez al día. Tras un análisis interino de la cohorte 1, la dosis seleccionada para futuras cohortes fue de 120 mg al día. 

Los pacientes de las cohortes 5 y 3 iniciaron con 240 mg al día, y los nuevos pacientes reclutados en estas cohortes también recibieron 120 mg al día tras la selección de dosis.

El objetivo primario fue la respuesta objetiva (OR) confirmada, evaluada por revisión central independiente (cohortes 1 y 5) o por el investigador (cohorte 3). Los objetivos secundarios incluyeron la duración de la respuesta (DOR) y la supervivencia libre de progresión (PFS).

🥼 ¿Y los resultados?

Al corte de datos del 29 de noviembre de 2024, la mediana de seguimiento fue de 11,3 meses en la cohorte 1, 6,8 meses en la cohorte 5 y 8,3 meses en la cohorte 3.

En pacientes previamente tratados con trastuzumab deruxtecán (n=22), pertenecientes a la cohorte 5 (mutación TKD, pre-tratados con ADC anti-HER2), la OR confirmada fue del 41%.

De la cohorte 1 (mutación TKD), la OR confirmada tuvo un 7% de respuestas completas (CR) y 64% de respuestas parciales (PR). Las respuestas se observaron en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo aquellos con metástasis cerebrales al inicio (64% de OR sistémica). La OR intracranial confirmada fue del 41%. 

En esta cohorte, los EAs más comunes fueron: 

✍️ En conclusión…

Zongertinib ha demostrado un beneficio clínico sostenido con eventos adversos predominantemente de bajo grado en pacientes con NSCLC con mutación HER2 previamente tratado. Es notable la ausencia de casos de enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el fármaco, así como la baja incidencia de toxicidades relacionadas con EGFR (diarrea y erupción cutánea) en comparación con otros TKIs.

La actividad observada en la cohorte 5 (pacientes previamente tratados con ADCs anti-HER2) sugiere que los mecanismos de resistencia a los ADCs no confieren resistencia cruzada a zongertinib. Además, su eficacia en pacientes con metástasis cerebrales y en aquellos con mutaciones no-TKD (que a menudo están subrepresentados en estudios clínicos) posiciona a zongertinib como una opción terapéutica prometedora y bien tolerada.

Actualmente, el estudio fase 3 Beamion LUNG-2 (NCT06151574) está evaluando zongertinib como tratamiento de primera línea, lo que podría consolidar su rol como un nuevo estándar de cuidado oral para el NSCLC con mutación HER2.