Zanidatamab + quimioterapia en adenocarcinoma gastroesofágico HER2-positivo avanzado

El adenocarcinoma gastroesofágico (AGE) es uno de los cánceres más prevalentes y letales a nivel mundial. Aproximadamente el 20% de los pacientes con AGE presentan tumores HER2-positivos. Durante más de una década, la combinación de trastuzumab (un anticuerpo monoclonal anti-HER2) con quimioterapia basada en platino-fluoropirimidina ha sido el estándar de cuidado de primera línea para estos pacientes. Recientemente, la adición de pembrolizumab (un inhibidor de puntos de control inmunitario) al régimen de trastuzumab-quimioterapia ha mejorado la supervivencia en tumores HER2-positivos y PD-L1-positivos, estableciéndose como el nuevo estándar. Sin embargo, persiste una alta necesidad insatisfecha de tratamientos de primera línea que puedan mejorar aún más los resultados de supervivencia.

🏥 Acerca de Zanidatamab

Zanidatamab es un anticuerpo biespecífico dual dirigido a HER2 que induce una reorganización única de HER2. Estudios preclínicos han demostrado que zanidatamab impulsa múltiples mecanismos de acción antitumorales, incluyendo la internalización y degradación de HER2, la inhibición de la homodimerización y heterodimerización de HER2, y la activación de efectos inmuno-mediados. 

Un ensayo de fase 1 previo ya había mostrado actividad antitumoral y un perfil de seguridad manejable con zanidatamab en pacientes con AGE HER2+ previamente tratados. Este estudio de fase 2 evaluó la actividad antitumoral y la seguridad de zanidatamab más quimioterapia como tratamiento de primera línea en esta población.

🥼 ¿Cómo lo hicieron?

Este ensayo (NCT03929666) de fase 2, multicéntrico y de etiqueta abierta, se llevó a cabo en Canadá, Corea del Sur y EUA. Los criterios de inclusión fueron: 

• AGE avanzado

• HER2+ no tratado 

• IHC 3+ o 2+ con FISH+ por evaluación central

• ECOG 0-1

💉 Tratamiento:

Los pacientes recibieron zanidatamab por vía intravenosa en combinación con quimioterapia estándar: CAPOX (capecitabina más oxaliplatino), FP (5-fluorouracilo [5-FU] más cisplatino) o mFOLFOX6 (leucovorina, 5-FU y oxaliplatino).

El estudio tuvo dos partes: 

• 1ª: seguridad, tolerabilidad y determinación de la dosis recomendada de zanidatamab con quimioterapia combinada

• 2ª: evaluación de la actividad antitumoral del régimen combinado como tratamiento de primera línea. 

Se utilizaron dos esquemas de dosificación de zanidatamab:

• Régimen basado en el peso

• Régimen de dosis fija de dos niveles

Los objetivos primarios de la parte 1 fueron la seguridad y la tolerabilidad, mientras que el objetivo primario de la parte 2 fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada.

📉 ¿Qué descubrieron?

Entre agosto de 2019 y febrero de 2022, se reclutaron 46 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 47,9 meses.

🛑 Eficacia antitumoral:

• La ORR confirmada fue del 76,2% (IC 95%: 60,5-87,9), con 3 pacientes (7%) logrando respuesta completa y 29 (69%) respuesta parcial.

• La mediana de la duración de la respuesta (DOR) fue de 18,7 meses (IC 95%: 10,4-44,1).

• La mediana de PFS fue de 12,5 meses (IC 95%: 8,2-21,8).

• La mediana de OS fue de 36,5 meses (IC 95%: 23,6-no estimable).

• La tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 88,1% y la tasa de beneficio clínico (CBR) del 78,6%.

• En el subgrupo de 41 pacientes con tumores HER2+ confirmados centralmente, la ORR confirmada fue del 84% (IC 95%: 68,0-93,8) , la mediana de PFS fue de 15,2 meses (IC 95%: 9,5-33,4) y la mediana de OS fue de 36,5 meses (IC 95%: 23,6-no estimable).

  
  

⛑️ Seguridad:

30 (65%) de los 46 pacientes tuvieron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4. Los eventos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento más comunes fueron:

• Diarrea, 39% 

• Hipocalemia, 22%

Para mitigar el riesgo de diarrea grave, se implementó una profilaxis antidiarreica obligatoria para todos los pacientes (4 mg de loperamida dos veces al día durante al menos 7 días) a partir del 30 de septiembre de 2020. También se modificó el régimen de mFOLFOX6 para omitir el bolo de 5-FU.

• Después de la implementación de la profilaxis antidiarreica, la incidencia de diarrea de grado 3 disminuyó del 52% (n=25) al 24% (n=21).

• Los pacientes que recibieron profilaxis antidiarreica tuvieron una menor incidencia de diarrea de grado 3, una mayor duración de exposición al tratamiento y una mayor respuesta antitumoral.

6 pacientes (13%) interrumpieron zanidatamab debido a eventos adversos, sin producirse muertes relacionadas con el tratamiento.

🩺 Conclusiones y perspectivas futuras

El tratamiento de primera línea con zanidatamab más quimioterapia demostró una actividad antitumoral rápida y duradera con prometedores resultados de supervivencia en pacientes con adenocarcinoma gastroesofágico avanzado HER2+. Fue bien tolerado con un perfil de seguridad manejable, especialmente tras la incorporación de la profilaxis antidiarreica.

Estos resultados, si se confirman en un ensayo de fase 3 aleatorizado a gran escala (HERIZON-GEA-01, NCT05152147), sugieren que zanidatamab podría representar un avance sustancial en el tratamiento de esta enfermedad. El desarrollo clínico de zanidatamab continúa con el ensayo global de fase 3 HERIZON-GEA-01, que evalúa zanidatamab más quimioterapia con o sin tislelizumab frente a trastuzumab más quimioterapia. Este ensayo incorpora la profilaxis antidiarreica y evaluará los resultados reportados por los pacientes para una comprensión más profunda de la combinación.