Transcriptómica en cáncer de piel: heterogeneidad, microambiente y resistencia

El cáncer de piel es uno de los tumores malignos más comunes a nivel mundial, con una creciente carga para los pacientes y la sociedad. Se divide principalmente en tres tipos: melanoma maligno (MM), carcinoma escamoso cutáneo (cSCC) y carcinoma basocelular (BCC). Aunque el MM es el menos frecuente, es responsable de más del 75% de las muertes por cáncer de piel debido a su alta capacidad invasiva y de metástasis. Por su parte, el BCC es el más común pero raramente mortal, mientras que el cSCC tiene la segunda incidencia más alta y causa la mayoría de las muertes entre los cánceres de piel no melanoma.

El avance de las tecnologías de secuenciación de nueva generación ha posicionado a la transcriptómica como una herramienta fundamental para explorar los mecanismos de esta enfermedad. Al analizar todos los ARN de una célula, estas técnicas revelan la heterogeneidad tumoral, la composición del microambiente, las vías de resistencia a fármacos y potenciales dianas terapéuticas, proporcionando un soporte de datos crucial para la medicina de precisión. Esta revisión hace un repaso de las características de estas técnicas y de cada tipo de tumor:

🔬 Las herramientas de la transcriptómica

Existen tres tecnologías principales que, aunque complementarias, ofrecen distintos niveles de resolución:

1️⃣ Transcriptómica tradicional (RNA-seq): 

Analiza el perfil de expresión génica de una muestra de tejido completa. Es una técnica madura y de coste reducido, ideal para análisis comparativos a gran escala, pero tiene limitaciones importantes: pierde la información sobre la heterogeneidad celular (no distingue entre tipos de células) y la localización espacial de los genes.

2️⃣ Transcriptómica de célula única (scRNA-seq):

Permite analizar el transcriptoma de miles de células individuales, construyendo atlas celulares de alta resolución. Esto revela la heterogeneidad del tumor y su microambiente, identifica subpoblaciones celulares raras y traza trayectorias de diferenciación. Sin embargo, su coste es elevado, el análisis de datos es complejo y se pierde la información de la ubicación espacial original de las células.

3️⃣ Transcriptómica espacial (ST-seq): 

Supera la limitación de las técnicas anteriores al preservar la información de la localización espacial. Permite visualizar la distribución de diferentes subtipos celulares y analizar sus interacciones dentro del microambiente tumoral. Es clave para estudiar la invasión, la metástasis y la evasión inmune. Sus principales desafíos son el alto coste y la complejidad del análisis de datos.

Melanoma maligno (MM)

🧬 Heterogeneidad y evolución del MM:

El MM es extremadamente heterogéneo, lo que explica la variabilidad en la respuesta a la inmunoterapia. Estudios con RNA-seq han identificado distintas trayectorias de desarrollo desde nuevos melanocíticos a MM primario. Por ejemplo, los MM con mutación en NRAS muestran resistencia a inhibidores de BRAF/MEK, mientras que los genes de resistencia a PD-1 se enriquecen en los MM sin esta mutación.

🔬 El microambiente tumoral (TME) del MM:

El TME del MM es altamente inmunosupresor. Estudios que combinan scRNA-seq y ST-seq han revelado que los tumores con metástasis ganglionares presentan una reducción drástica de células inmunes infiltrantes. En modelos de ratón con mutación BRAFV600E, se observa una disminución significativa de linfocitos T CD4+ y CD8+ en tumores avanzados. El análisis de linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) muestra que, aunque el MM tiene la mayor reactividad de TILs CD8+ en comparación con otros cánceres epiteliales, la proporción general de células T reactivas es baja, indicando un estado de agotamiento inmune.

🛡️ Mecanismos de escape inmune y resistencia:

Durante la transformación a MM, el factor de regulación de interferón 1 (IRF1) se reprime, mientras que HLA-E (un inhibidor de células NK) se sobreexpresa, facilitando el escape inmune. Además, la transición de un fenotipo proliferativo (MITF-alto) a uno invasivo (MITF-bajo) se asocia con la progresión metastásica. La sobreexpresión de la tirosina quinasa AXL en células MITF-bajasconfiere resistencia a los inhibidores de BRAF.

💉 Inmunoterapia para el MM:

La transcriptómica ha identificado biomarcadores para predecir la respuesta a la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control inmunitario, por ejemplo:

• Pacientes con puntuaciones altas de fibroblastos asociados a cáncer inflamatorios (iCAFs) tienen mayor supervivencia y mejor respuesta a ICB.

• Un enriquecimiento de macrófagos M0 y una baja relación linfocito-monocito en el TME se asocian con una progresión tumoral más rápida.

• El análisis de transcritos de ARNm ha permitido clasificar a los pacientes en subtipos (inmune, queratina y MITF-bajo), donde el subtipo “inmune” tiene una supervivencia significativamente mayor tras el tratamiento.

• La proporción de células B también se ha correlacionado con la respuesta a la inmunoterapia.

Carcinoma basocelular (BCC)

🧬 Heterogeneidad del BCC:

El BCC, aunque es el cáncer de piel más común, también exhibe una heterogeneidad compleja. Análisis con scRNA-seq y ST-seq en BCC invasivo han revelado que las células epiteliales constituyen aproximadamente el 50% del total, con subpoblaciones de células tumorales, basales, escamosas diferenciadas y de folículos pilosos, distribuidas de forma heterogénea.

🔬 Marcadores moleculares de progresión:

Comparando tejido tumoral y adyacente, se han identificado marcadores moleculares únicos en las células de BCC, como BCAM y EPCAM. En el BCC invasivo (iBCC), se observa una activación de las vías de señalización de integrina y Wnt/β-catenina. Otros estudios han encontrado que las células de iBCC tienen una expresión reducida del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I), lo que facilita el escape inmune. Además, la expresión del gen VCAN se ha identificado como un potencial objetivo clínico para la progresión y tratamiento del BCC.

🛡️ Mecanismos de progresión e inmunoterapia:

La activación anormal de la vía de señalización Hedgehog es un factor clave en el desarrollo de BCC. Los inhibidores de SMO son un tratamiento eficaz, pero aproximadamente el 43% de los casos desarrollan resistencia. La scRNA-seq ha revelado que la resistencia se asocia con la sobreexpresión de genes como LYPD3, TACSTD2 y LY6D. Dos procesos contribuyen a esta resistencia:

• Transición de basal a escamoso (BST): Ocurre en el núcleo del tumor y se asocia con características de diferenciación escamosa e invasividad.

• Transición de basal a inflamatorio (BIT): Ocurre en el TME, donde citoquinas como IL-1 activan la vía NF-κB en las células tumorales, promoviendo un fenotipo inflamatorio y reduciendo la sensibilidad a los inhibidores de SMO.

  
  

Carcinoma escamoso cutáneo (cSCC)

🧬 Transformación de piel normal y lesiones precancerosas a cSCC:

La exposición a la radiación ultravioleta (UV) induce la transformación a cSCC, un proceso que implica variaciones en el número de copias cromosómicas (CNV), reorganización de subpoblaciones celulares y activación de vías de señalización como TGF-β2.

La progresión desde lesiones precancerosas como la queratosis actínica (AK) a cSCC invasivo implica un aumento de clústeres de queratinocitos específicos del tumor (TSKs). Además, el tipo de fibroblastos asociados a cáncer (CAFs) cambia durante la progresión: los iCAFs predominan en la enfermedad de Bowen (un cSCC in situ), mientras que los myCAFs lo hacen en el cSCC invasivo.

🔬 TME y mecanismos moleculares:

El TME es crucial en la recurrencia del cSCC. El cSCC recurrente muestra exclusión de células T y acumulación de macrófagos asociados a tumores SPP1+. Se ha identificado que los TSKs interactúan con CAFs y células endoteliales para promover la transición epitelio-mesénquima (EMT), acelerando la invasión y metástasis. Genes como S100A9 y FABP5 se sobreexpresan en cSCC y podrían ser nuevas dianas terapéuticas.

💉 Inmunoterapia para cSCC:

El tratamiento con cemiplimab (un anti-PD-1) modifica el TME. En pacientes con buena respuesta, la abundancia de células T CD8+ y células B aumenta significativamente. Por el contrario, en pacientes resistentes, se observa una sobreexpresión de los genes CCL-20 y CXCL-8, que promueven la agregación de linfocitos T reguladores (Tregs) y facilitan el escape tumoral. La monitorización de los Tregs PD1+ en sangre periférica se ha propuesto como un predictor de la eficacia de cemiplimab.

💡 En conclusión

Las tecnologías transcriptómicas (tradicional, de célula única y espacial) son funcionalmente complementarias y están revolucionando la comprensión del cáncer de piel. El RNA-seq ha revelado perfiles genéticos y biomarcadores, el scRNA-seq ha desenmascarado la heterogeneidad intercelular que impulsa la resistencia, y el ST-seq está descifrando las interacciones espaciales en el microambiente tumoral.

La integración de estos enfoques permite construir un mapa transcriptómico más completo del cáncer de piel, mejorando significativamente nuestra comprensión de su biología. Con la validación clínica continua, estas herramientas tienen un enorme potencial traslacional para mejorar el diagnóstico temprano, predecir la respuesta al tratamiento, analizar la resistencia a fármacos y desarrollar terapias personalizadas para los pacientes.