Tinengotinib en pacientes con colangiocarcinoma avanzado y metastásico

El colangiocarcinoma avanzado o metastásico es una neoplasia con pocas opciones terapéuticas, especialmente en pacientes con alteraciones genómicas en FGFR. Tinengotinib ha mostrado actividad antitumoral significativa en modelos preclínicos y en ensayos iniciales de fase 1/2. Este estudio de fase 2 buscó evaluar su impacto en la supervivencia y analizar correlaciones con biomarcadores genómicos en pacientes tratados previamente con quimioterapia o inhibidores de FGFR.

¿Qué hicieron?

El ensayo incluyó a 55 pacientes con colangiocarcinoma avanzado/metastásico que habían recibido al menos una línea previa de quimioterapia sistémica y tenían un estado funcional ECOG 0-1. Los pacientes se dividieron en cuatro cohortes:

• A1 y A2: Fusión de FGFR2 con progresión primaria o secundaria tras inhibidores de FGFR (FGFRi).

• B: Alteraciones de FGFR sin fusión de FGFR2.

• C: Tipo salvaje de FGFR.

  
  

Los participantes recibieron tinengotinib (10 mg/día), y la eficacia fue evaluada según RECIST v1.1. Las alteraciones genómicas en ctDNA se analizaron en puntos predefinidos, incluyendo el inicio y el final del tratamiento.

¿Qué encontraron?

Eficacia

La mediana de supervivencia global (OS) fue de:

• 17.1 meses en A1 (95% CI: 7.5-19.5).

• No alcanzada en A2 (95% CI: 9.6, -).

• 18.0 meses en A1+A2.

• No alcanzada en B (95% CI: 8.0, -).

• 6.5 meses en C (95% CI: 4.8-16.4).

  
  

A los 12 meses, las tasas de OS fueron del 65.8% en A, 55.6% en B y 23.8% en C. La tasa de respuesta parcial en pacientes con alteraciones de FGFR (A1+A2+B) fue del 26% (10/39).

El analisis de biomarcadores correlativos mostró:

Seguridad

El perfil de seguridad de tinengotinib fue consistente con reportes previos. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron hipertensión (63.6%) y diarrea (47.3%), la mayoría de grado leve a moderado. No se informaron eventos adversos graves inesperados.

Información sobre mutaciones

El análisis de biopsias líquidas realizadas en 46 pacientes (24 de las cohortes A1 y A2, y 11 de las cohortes B y C) reveló un total de 666 alteraciones genómicas en 215 genes. Se observó una alta proporción de fusiones/reorganizaciones de FGFR2 (93 % en A1+A2 y 80 % en B) y variantes de número de copia de FGFR2 (SNV), presentes en el 64 % de las cohortes A y B. Las mutaciones en el dominio de cinasa de FGFR2 representaron el 50 % en la cohorte A, mientras que no se detectaron alteraciones relacionadas con FGFR en la cohorte C.

Además, las alteraciones genéticas más frecuentes incluyeron mutaciones en TP53 (50 %), predominantemente en la cohorte C, así como mutaciones en DNMT3A (39 %), BAP1 (30 %) y ATM (30 %). Estos resultados resaltan la diversidad de alteraciones genéticas y su prevalencia diferencial entre las cohortes, lo que podría tener implicaciones significativas para la personalización del tratamiento.

Tinengotinib demostró eficacia antitumoral prometedora en pacientes con colangiocarcinoma avanzado con alteraciones de FGFR, particularmente en aquellos con fusiones de FGFR2 refractarios a inhibidores previos. Los resultados respaldan la continuación de su desarrollo en ensayos de fase 3 para comparar tinengotinib con quimioterapia estándar en CCA refractario. Este estudio refuerza la importancia de la evaluación genómica para identificar subgrupos que puedan beneficiarse de terapias dirigidas.

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