TGRX-678 demuestra eficacia y seguridad en leucemia mieloide crónica resistente o intolerante a inhibidores de tirosina quinasa

TGRX-678 es un inhibidor alostérico diseñado específicamente para abordar las limitaciones de los tratamientos actuales en pacientes con LMC. Esta molécula busca superar las barreras de resistencia, particularmente en mutaciones como T315I, que comprometen la efectividad de los TKI de primera y segunda generación. Además, ofrece una alta permeabilidad y bioactividad que lo posiciona como una opción terapéutica prometedora.

Diseño del estudio y características de los pacientes

El estudio TGRX-678-1001, de fase 1, incluyó 158 pacientes con LMC divididos en dos grupos: 107 en fase crónica (CP) y 51 en fase acelerada (AP). Los pacientes habían recibido una mediana de 4 TKI previos, y el 27% presentó la mutación T315I.

El diseño del estudio incorporó una fase de escalación de dosis (10-240 mg al día) seguida de una fase de expansión, donde los pacientes fueron distribuidos en tres brazos:

1. Pacientes con LMC-CP sin la mutación T315I (40/80/240 mg).

2. Pacientes con LMC-CP y T315I (40/80/160/240 mg).

3. Pacientes con LMC-AP, independientemente de la mutación (240 mg).

Resultados de eficacia

En pacientes con LMC en fase crónica, las tasas de respuesta fueron significativas:

• Respuesta hematológica completa 88%.

• Respuesta citogenética completa  48%.

• Respuesta molecular mayor  28%.

En pacientes con LMC en fase acelerada, el 90% alcanzó una respuesta hematológica mayor, y las respuestas fueron mejores en aquellos sin exposición previa a TKI de tercera generación (3G-TKI) o asciminib. Las tasas de respuesta citogenética y molecular (MCyR, CCyR y MMR) también fueron superiores en este grupo (p<0.0001).

Las tasas de supervivencia libre de progresión (PFS) a 24 meses fueron del 95% en CP y del 81% en AP, mientras que la supervivencia global (OS) alcanzó el 95% y 77%, respectivamente.

Perfil de seguridad y eventos adversos

El tratamiento con TGRX-678 mostró un perfil de seguridad manejable. El 97% de los pacientes reportó eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE), con el 72% presentando eventos de grado ≥3. Los eventos hematológicos más comunes fueron trombocitopenia (47%), neutropenia (46%) y anemia (27%), mientras que los eventos no hematológicos incluyeron hipertrigliceridemia y elevaciones de transaminasas.

Un 35% de los pacientes requirió reducciones de dosis, y solo el 5% discontinuó el tratamiento debido a toxicidad. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

La Dra. Jiang concluyó que TGRX-678 es una opción terapéutica prometedora para pacientes con LMC resistente o intolerante a TKI. Su eficacia, incluso en mutaciones complejas como T315I, y su perfil de seguridad lo posicionan como una alternativa viable para esta población. Actualmente, se están llevando a cabo estudios de fase 2 en China y ensayos adicionales en los Estados Unidos para confirmar estos hallazgos.