Terapia CAR T mejorada para linfoma tras un fracaso previo

La terapia con células CAR T dirigidas a CD19 ha transformado el tratamiento de linfomas B. Sin embargo, la recaída o resistencia a estas terapias sigue siendo común. Una vía prometedora es diseñar CAR T de cuarta generación que secreten citocinas proinflamatorias, como IL-18, para superar el entorno inmunosupresor del tumor. Preclínicamente, huCART19-IL18 mostró mejor control tumoral y supervivencia.

🧬 ¿Qué hicieron?

Este ensayo fase 1 evaluó seguridad, factibilidad y eficacia preliminar de huCART19-IL18 en pacientes con linfoma B refractario o en recaída tras recibir CAR T anti-CD19. Se utilizó un proceso de fabricación rápida (3 días) con cinco niveles de dosis (DL1–DL5). La administración fue en una única infusión IV, de 2 a 5 días después de quimioterapia linfodepletora.

🩸La linfodepleción se realizó con:

• Bendamustina (90 mg/m² × 2 días), o

• Ciclofosfamida + Fludarabina × 3 días

👥 Características de los pacientes

Se incluyeron 21 pacientes evaluables. La mayoría presentaba linfoma B de células grandes, seguidos de linfoma folicular y linfoma del manto. La mediana de terapias previas fue 7 líneas.

🔁 ¿Qué encontraron?

Respuesta previa y preparación

• 🧬 35 % de los pacientes no respondieron a su CAR T anterior.

• ⏱️ Mediana desde última CAR T hasta leucoaféresis: 16 meses.

• ⛓️ Tiempo vena-a-vena (extracción a infusión): 67 días.

• 🌉 90 % recibió terapia puente, incluyendo 48 % con radioterapia.

• 💉 Todos recibieron quimioterapia linfodepletora (excepto el primer paciente).

• 🔄 24 % recibieron retratamiento con huCART19-IL18.

⚠️ Seguridad

Los eventos adversos más frecuentes fueron:

• 🔬 62 % presentó síndrome de liberación de citocinas (CRS), siendo 14 % grado 3.

• 🧠 14 % desarrolló ICANS (todos grado 1–2).

• 💉 33 % recibió tocilizumab, y 10 % ingreso a UCI.

• 😷 14 % tuvo infecciones grado 3 (incluido COVID-19).

• 🫁 Un caso de edema pulmonar transitorio requirió ajuste de dosis.

📉 Resultados de dosis

• La dosis más alta (DL5) fue inviable por dificultades en la fabricación.

• Se seleccionó un rango de 3×10⁶ a 7×10⁶ células huCART19-IL18 para futuras fases.

• No se observó una relación clara entre dosis y respuesta clínica.

🎯 Eficacia

📈 La respuesta clínica fue notablemente positiva, incluso tras fracaso de CAR T previos.

Las respuestas a los 3 meses fueron:

📆 Duración media de la respuesta: 9.6 meses

📆 Mediana de PFS: 8.7 meses

❤️ OS estimada a 15 meses: 86 %

🧠 ¿Qué concluyeron?

El estudio proporciona una prueba de concepto sólida de que los CAR T “armados” con IL-18 pueden reactivar respuestas inmunes eficaces y duraderas, incluso en pacientes resistentes a productos comerciales previos. Esta estrategia innovadora no solo mostró una eficacia prometedora a bajas dosis, sino que logró una persistencia prolongada del CAR T en sangre, sin añadir toxicidades inesperadas. El futuro de las terapias celulares podría estar en la modulación del microambiente tumoral desde dentro.

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