Superando los desafíos de los conjugados anticuerpo-fármaco en cáncer de vejiga

Los ADC han revolucionado el tratamiento del cáncer urotelial, sin embargo, enfrentan importantes desafíos de toxicidad: 

🔹 Mecanismo de acción: Los ADC transportan quimioterapia directamente a células tumorales con expresión de antígenos específicos, reduciendo el daño a tejidos sanos.

🔹Efectos adversos significativos: Neuropatía periférica, rash cutáneo y toxicidades hematológicas son efectos secundarios comunes que impactan la calidad de vida de los pacientes.

🔹 Estrategias de mitigación: Se evalúan ajustes en la dosificación, combinaciones terapéuticas y la identificación de biomarcadores predictivos para mejorar la selección de pacientes.

🔹 ADCs de nueva generación: Modificaciones en los enlaces químicos entre el anticuerpo y la carga citotóxica permiten una administración más estable y precisa, reduciendo efectos adversos.

Los ADCs incluyen un anticuerpo monoclonal, un enlazador y una carga útil (payload). Están en estudio diferentes ADCs con diferentes mecanismo de acción, que han demostrado eficacia en el tratamiento del carcinoma urotelial, con mecanismos que incluyen la inhibición de la resistencia a la quimioterapia y la inducción de daño al ADN. Además, se destaca la importancia de un enfoque multidisciplinario para optimizar el tratamiento.

¿Qué ADCs hay disponibles?

🚀 Enfortumab vedotin: una opción consolidada

Esta molécula ha  demostrado resultados prometedores en estudios clínicos clave:

🧪 EV-301: Enfortumab vedotin mejoró la(OS con una mediana de 12.9 meses, frente a 9  meses con quimioterapia convenciona, disminuyendo el riesgo de muerte en 30% (HR: 0.70)

🧪 EV-103: La combinación con pembrolizumab logró una tasa de respuesta objetiva del 73.3%, con 15.6% de respuestas completas.

Sin embargo, los eventos de seguridad neuropatía periférica (52%), rash cutáneo (47%) e hiperglucemia grave (6%), obliga a generar estrategias de manejo de toxicidad en ensayos clínicos actuales.

En EV-301, la mayoría de pacientes redujeron la dosis de enfortumab vedotina antes del ciclo 8. El ORR fue 41% con mediana de respuesta a 1.9 meses. 

🧪 En EV-302, se reportó neuropatía periférica en 50%, prurito en 39,8% y exantema maculopapular en 32,7%, con 3,6% de reacciones graves grado ≥3. Aunque la combinación de EV  y pembrolizumab logra una elevada tasa de respuesta (ORR 67,7%), existe riesgo creciente de toxicidad acumulativa. Por ello, plantean la necesidad de estrategias de de-escalado de dosis en determinados pacientes (p.ej., con respuesta completa o parcial mantenida, o con exposición prolongada más allá de la mediana de PFS). Además,evaluar el riesgo benefici y se sigue comunicando la mportancia de desarrollar biomarcadores clínicos y moleculares que permitan predecir tempranamente estos efectos adversos y optimizar la estrategia terapéutica.

🧬 TROP-2: el futuro de los ADC

TROP-2, un receptor involucrado en la proliferación tumoral, ha sido evaluado en estudios de ADCs como Sacituzumab govitecan:

📌 TROPHY-U-01: En pacientes con cáncer urotelial avanzado post-quimioterapia con platino y anti-PD-(L)1, Sacituzumab govitecan mostró una tasa de respuesta del 27%. Seguridad: Se observaron eventos adversos como neutropenia grado 3-4 en el 34% y diarrea grave en el 9%.

📌TROPiCS-04 Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) más comunes incluyeron diarrea (52%, grado ≥3: 9%), neutropenia (42%, grado ≥3: 35%), náuseas (41%, grado ≥3: 3%) y alopecia (38%). La neutropenia fue un evento adverso de interés especial (AESI), con una incidencia mayor en pacientes sin profilaxis primaria con G-CSF (43% vs. 32% con G-CSF). Las infecciones graves secundarias a neutropenia fueron menos frecuentes en pacientes con profilaxis primaria. Estos resultados destacan la importancia del manejo proactivo de la neutropenia para mejorar la seguridad del tratamiento con SG.

Por otra parte, el datopotamab deruxtecan también es un trop 2 que usado en pacientes con cáncer urotelial, con el cual se observa una  reducción de la carga tumoral en el 82% de los pacientes. pero se deben ejecutar recomendaciones para sus efectos adversos comunes: 

⚠️Mucositis oral/estomatitis: Cepillado suave de dientes, uso diario de enjuague bucal con esteroides y educación sobre higiene oral.

⚠️Eventos en la superficie ocular: Uso de lágrimas artificiales según sea necesario y evitar el uso de lentes de contacto.

🧪 HER2: estrategias innovadoras en ADCs

Estudios en HER2 han evaluado ADCs como RC48-ADC y DS-8201 (trastuzumab deruxtecan):

📈 RC48-ADC: Tasa de respuesta del 51%, con duración de respuesta media de 6.9 meses.

📈 DS-8201: Mostró actividad en pacientes con cáncer urotelial HER2 positivo. 

Sin embargo se reportan EA como Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) en el ~15% de los pacientes  expuestos a T-DXd, para lo cual hay que realizar una detección y manejo de relacionada con T-DXd: Las 5 "S"

1. 🔍 Detección: Selección cuidadosa de pacientes antes de iniciar T-DXd y evaluaciones clínicas regulares.

2. 📷 Escáner CT: Realizar tomografías basales y repetir cada 6-12 semanas.

3. 🤝 Trabajo en equipo: Minimizar el riesgo de EPI con colaboración multidisciplinaria.

4. ⛔ Interrupción: Suspender T-DXd si se sospecha EPI.

5. 💊 Corticosteroides: Tratamiento principal, ajustando la dosis según la gravedad.

También se está ejecutando estudios de eficacia y seguridad con Disitamab Vedotín (DV) en cáncer urotelial avanzado/metastásico HER2+ con TRAEs como: Neuropatía sensorial periférica (68.2%), leucopenia (50.5%), aumento de AST (42.1%) y neutropenia (42.1%) y si se combina con ICIs los eventos TRAE más comunes son:

• DV + Pembrolizumab:  Diarrea (55.0%), fatiga (55.0%), alopecia (50.0%), neuropatía sensorial periférica (40.0%), y prurito (40.0%).

• DV + Toripalimab: Aumento de AST (85.58%), aumento de ALT (83.42%), y neuropatía sensorial periférica (60.0%).

  
  

Otros TRAEs: Anemia (14.53%), disminución de leucocitos (14.53%), y aumento de bilirrubina (14.53%).

Disitamab Vedotín muestra eficacia en el tratamiento del cáncer urotelial HER2+, pero con eventos adversos significativos,  que requiriendo un manejo cuidadoso.

¿Qué se espera?

En su conclusión final el Dr. Castellano menciona que el futuro de los conjugados anticuerpo-fármaco en cáncer de vejiga se enfoca en: 

✅ Biomarcadores predictivos para seleccionar mejor a los pacientes.

✅ Optimización de la seguridad sin comprometer la eficacia.

✅ Combinaciones con inmunoterapia para mejorar la respuesta al tratamiento.

y que este tipo de medicamentos siguen evolucionando como una herramienta clave en oncología, y su refinamiento permitirá mejorar la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes con cáncer de vejiga.