SunRISe-4: cetrelimab con o sin gemcitabina neoadyuvante en MIBC

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El tratamiento estándar para el carcinoma de vejiga músculo-invasivo (MIBC) es la cistectomía radical (RC) con quimioterapia neoadyuvante (NAC) basada en cisplatino. Sin embargo, muchos pacientes no son candidatos a ser tratados con cisplatino (a menudo debido a función renal insuficiente) o rechazan la NAC.

El sistema intravesical de liberación de Gemcitabina (TAR-200) es un novedoso dispositivo diseñado para proporcionar una entrega sostenida de quimioterapia dentro de la vejiga. Este enfoque de quimioterapia local, combinado con la inmunoterapia sistémica (cetrelimab, un inhibidor de PD-1), busca mejorar la tasa de respuesta patológica (pCR) sin la toxicidad de la quimioterapia sistémica.

🧪 Diseño experimental

SunRISe-4 (NCT04919512) es un estudio de fase II, multicéntrico, abierto, de cohortes paralelas y aleatorizado, que evalúa el tratamiento neoadyuvante en pacientes con MIBC cT2-T4a N0M0 que son inelegibles para o rechazan la NAC y están planificados para RC. Los pacientes fueron aleatorizados 5:3 a:

• Cohorte 1 (N=101): Gemcitabina (TAR-200  intravesical) + Cetrelimab (intravenoso cada 3 semanas durante 12 semanas).

• Cohorte 2 (N=58): Cetrelimab en monoterapia (intravenoso cada 3 semanas durante 12 semanas).

El criterio de valoración primario fue la tasa de respuesta completa patológica (pCR, definida como ypT0N0 en la RC).

En cuanto a los participantes, la mediana de edad de los pacientes fue de 73 años. El 57,2% rechazaron el NAC (principalmente por calidad de vida) y el 42,8% eran inelegibles para cisplatino (principalmente por función renal insuficiente).

📈 Resultados de eficacia

El análisis primario incluyó a 134 pacientes que se sometieron a RC (Cohorte 1: N=88, Cohorte 2: N=46).

Concordancia de pCR: La pCR en monoterapia con Cetrelimab (28,3%) es comparable a la de otros ICIs en monoterapia neoadyuvante en MIBC (31-37%) y superior a la RC sola (12-15%). La adición de gemcitabina proporciona una ganancia clínicamente significativa de 9,2% en la pCR.

🧬 Biomarcadores: utDNA como predictor local

El análisis exploratorio de biomarcadores (utDNA y ctDNA) proporcionó información pronóstica crucial: el utDNA (ADN tumoral en orina) negativo en la semana 12 (antes de la RC) y la eliminación de utDNA (utDNA+ basal → utDNA- en la semana 12) se asociaron fuertemente con la pCR.

• Predicción de pCR: 22 de 27 pacientes (81,5%) que lograron pCR fueron utDNA negativos en la semana 12.

• Rol de utDNA: Estos resultados respaldan la investigación continua de utDNA como un marcador de control local de la enfermedad residual (MRD) en MIBC.

El ctDNA (ADN tumoral circulante) negativo en la línea de base o en la semana 12 se correlacionó con una DFS más larga, respaldando su uso como marcador de control sistémico.

🛡️ Perfil de seguridad

16 pacientes (15,8%) en el brazo de combinación tuvieron TRAEs de grado ≥3, y 6 pacientes (10,3%) en el brazo de monoterapia. La toxicidad más común relacionada con el tratamiento (TRAEs) en el brazo de combinación fue de naturaleza local y urinaria, incluyendo disuria (30,7%), polaquiuria (30,7%), urgencia miccional (17,8%) y hematuria (12,9%).

21 pacientes (20,8%) en el brazo de combinación suspendieron el tratamiento del estudio debido a TRAEs, siendo las causas más comunes la polaquiuria (4,0%) y la cistitis no infecciosa (3,0%). No hubo TRAEs que condujeran a la muerte en el brazo de combinación.

📝 Conclusiones

Los resultados del análisis primario de SunRISe-4 establecen un perfil favorable de beneficio-riesgo para gemcitabina (TAR-200) + cetrelimab en pacientes con MIBC que son inelegibles para o rechazan la NAC.

La contribución de gemcitabina sugiere que la quimioterapia local sostenida puede potenciar la inmunoterapia sistémica en el entorno neoadyuvante de MIBC. El aumento de las tasas de pCR y pOR apoya la realización de futuros estudios aleatorizados que exploren estrategias de preservación de la vejiga en esta población. La solidez de los biomarcadores (utDNA para la enfermedad local y ctDNA para la sistémica) es fundamental para estos futuros enfoques de vigilancia.