START-001: Invikafusp alfa demuestra eficacia en cáncer gastrointestinal resistente a inmunoterapia

Las inmunoterapias convencionales, incluidos los inhibidores de puntos de control y citoquinas, muestran un beneficio clínico limitado en tumores GI, salvo en poblaciones MSI-H. Existe una importante necesidad médica no cubierta en pacientes que progresan tras inmunoterapia y en aquellos con tumores con alta carga mutacional (TMB-H) o inestabilidad microsatelital (MSI-H), donde la resistencia a anti-PD(L)1 es frecuente.

🧪 ¿Qué es Invikafusp alfa?

Invikafusp alfa es el primer agonista dual selectivo de células T dirigido a la cadena beta del TCR (Vβ6/Vβ10). Actúa como un agonista biespecífico, activando y expandiendo subpoblaciones de linfocitos T infiltrantes de tumor (TILs) con fenotipo de “efector de memoria”. En modelos preclínicos y humanos, demostró reactivar las respuestas antitumorales de células T Vβ6/Vβ10, la subpoblación más prevalente (~11% de los TILs en tumores GI).

📝 ¿Qué hicierono?

• Objetivos principales:

  
  

  • Fase 1: Determinar la dosis recomendada (RP2D), seguridad y tolerabilidad

  • Fase 2: Evaluar la tasa de respuesta objetiva (ORR) según iRECIST

  
  

• Criterios de inclusión clave:

  
  

  • Tumores sólidos localmente avanzados, irresecables o metastásicos

  • TMB-H (≥10 mut/Mb), MSI-H/dMMR o tumores virales (Fase 1)

  • TMB-H, MSI-H/dMMR, CRC TMB-H/MSI-H (Fase 2)

  • ECOG ≤1

  • Tratamiento previo con anti-PD(L)1 permitido

  • Sin metástasis hepáticas activas (salvo estables, Fase 2)

  
  

• Fase 1: Escalada de dosis (3+3): 0,01–0,16 mg/kg cada 2 semanas

  
  

• Fase 2: Expansión de dosis (0,08 mg/kg IV cada 2 semanas; RP2D)

  
  

  • Cohortes:

    
    

    • Cohorte 1: TMB-H, agnóstico tisular (n=56)

    • Cohorte 2: MSI-H/dMMR, agnóstico tisular (n=29)

    • Cohorte 3: mCRC TMB-H y/o MSI-H/dMMR (n=23-56)

    • Otras indicaciones (cohorte 4-9)

👥 Características basales de los pacientes

Características Tumorales

📈 ¿Qué encontraron?

Invikafusp alfa demostró actividad antitumoral relevante como monoterapia en tumores GI TMB-H y MSI-H, incluidos casos resistentes a anti-PD(L)1.

• TMB-H GI: ORR 23,5% (4/17), DCR 63%

• TMB-H mCRC: ORR 25% (3/12)

• MSI-H GI: 2 de 6 respondedores

Señal de eficacia prometedora

En pacientes altamente pretratados, la monoterapia mostró regresión tumoral significativa (reducción del 50% en algunos casos) y respuestas duraderas incluso tras múltiples líneas y resistencia previa a anti-PD(L)1.

🚦 ¿Y la seguridad?

El perfil de seguridad fue consistente con la activación selectiva de células T y la expansión in vivo. La mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) fueron transitorios y de bajo grado, especialmente tras la primera o segunda dosis, y se manejaron adecuadamente con soporte estándar. No hubo muertes relacionadas ni necesidad de corticosteroides/tocilizumab de forma profiláctica.

Los eventos adversos más frecuentes fueron:

🧬 Expansión selectiva de células T

El análisis de biopsias pareadas mostró que Invikafusp alfa induce una expansión selectiva de células T Vβ6/Vβ10 tanto en sangre periférica como en el compartimiento tumoral, junto con una mayor infiltración de linfocitos CD8+ en los tumores tras el tratamiento.

📝¿Qué concluyeron?

El desarrollo de agonistas duales selectivos de células T como Invikafusp alfa representa una estrategia innovadora para superar la resistencia a inmunoterapia en tumores gastrointestinales ricos en antígenos. El fármaco muestra un perfil de seguridad aceptable, expansión específica de células T y señales de eficacia clínica alentadoras, especialmente en poblaciones TMB-H y MSI-H, respaldando su evaluación en estudios de mayor escala para validar su potencial en la práctica clínica.