Rucaparib como terapia de mantenimiento en cáncer de endometrio metastásico y recurrente

La inhibición de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) ha demostrado su eficacia en múltiples tipos de tumores, especialmente en aquellos con mutaciones en BRCA1/2 o HRD. Sin embargo, el papel de la inhibición de PARP en el cáncer de endometrio aún no está claro, ya que no se ha identificado un fenotipo molecular o clínico de daño/reparación del ADN tan definido como en otros tumores. Con el objetivo de abordar esta incertidumbre y dada la alta frecuencia de mutaciones en genes supresores de tumores que contribuyen indirectamente a la reparación del ADN, se planteó la hipótesis de que el uso de rucaparib mejoraría los resultados clínicos.

🎨 ¿Cuál fue el diseño?

El estudio, registrado como NCT03617679 fue un ensayo de fase II, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, controlado con placebo. Se incluyeron pacientes con cáncer de endometrio en estadio III, IV o recurrente que habían completado entre una y dos líneas previas de quimioterapia. Las 79 pacientes elegibles fueron asignadas aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir uno de estos tratamientos, hasta la progresión de la enfermedad:

• 💊 600 mg de rucaparib por vía oral dos veces al día (39 pacientes)

• 💊 Placebo (40 pacientes)

El objetivo principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia global (OS) y la seguridad. Los análisis exploratorios evaluaron la respuesta en relación con los perfiles moleculares del tumor. El ensayo se cerró de forma prematura debido a circunstancias ajenas a la institución que suministraba el fármaco en investigación.

🔎 ¿Qué encontraron?

📉 Eficacia:

En la población con intención de tratar, el grupo de rucaparib mostró una reducción estadísticamente significativa del 55% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con el placebo (HR 0,45; IC 95%: 0,24-0,87).

Aunque no se alcanzó la significación estadística, la OS mostró un riesgo de muerte un 57% menor para el brazo de rucaparib (HR 0,43; IC 95%: 0,18-1,05).

El análisis por subgrupos exploratorio también favoreció el uso de rucaparib, especialmente en pacientes que habían recibido dos líneas de terapia previas (HR 0,14), en tumores de tipo endometrioide (HR 0,32) y en pacientes tratados por una recurrencia (HR 0,23).

🧬 Hallazgos moleculares: 

La pérdida de la actividad de la proteína p53 se correlacionó con una mejor respuesta al rucaparib, según la evaluación transcriptómica. Por el contrario, los biomarcadores tradicionales de reparación del ADN por recombinación homóloga (HRD) y la pérdida de heterocigosidad (LOH) no se correlacionaron con la respuesta al tratamiento.

🛡️ Seguridad: 

El perfil de eventos adversos (EA) del rucaparib fue consistente con su uso en otros tipos de tumores, sin identificar nuevas señales de seguridad:

Los EA de grado ≥3 más comunes en el grupo de rucaparib fueron:

• 🩸 Anemia (20,5%) 

• 🥱 Fatiga (7,7%) 

• 🤒 Neutropenia (7,7%) 

• ⚪ Trombocitopenia (7,7%) 

• 🤢 Náuseas (2,6%) 

Las interrupciones de la dosis debido a EA relacionados con el tratamiento ocurrieron en el 36% de los pacientes en el grupo de rucaparib, mientras que las reducciones de dosis se produjeron en el 33%. La interrupción de la terapia debido a EA relacionados con el tratamiento se produjo en el 8% de los pacientes tratados con rucaparib. No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento.

🔬 En resumen...

A pesar de la limitación de un tamaño de muestra pequeño y la finalización temprana, este ensayo de fase II alcanzó su objetivo principal de demostrar una mejora estadísticamente significativa en la PFS. Los resultados sugieren que el rucaparib como terapia de mantenimiento es seguro, bien tolerado y muestra una actividad prometedora en pacientes con cáncer de endometrio avanzado y recurrente que han completado la quimioterapia.

Los hallazgos exploratorios indican que el beneficio de la inhibición de PARP es significativo en pacientes con características de tumores más agresivos, como el tratamiento después de una recurrencia o con enfermedad residual, y en aquellos que han recibido dos líneas de terapia previa. La falta de correlación con los biomarcadores HRD tradicionales y la posible asociación de una mejor respuesta con mutaciones en el gen  ARID1A y la pérdida de la actividad de p53, subrayan la necesidad de más investigación para identificar biomarcadores predictivos.

Este estudio proporciona información valiosa para futuros ensayos clínicos de fase III que confirmen la eficacia y establezcan la seguridad del rucaparib como una opción de mantenimiento en esta población de pacientes.