Resultados iniciales de escalada de dosis de CBM588 + nivolumab/ipilimumab en carcinoma de células renales metastásico (mRCC)

La relación entre microbioma e inmunoterapia ha dejado de ser una hipótesis académica. Estudios publicados en Nature Medicine (Dizman et al., 2022; Ebrahimi et al., 2024) ya habían mostrado que CBM588, una cepa de Clostridium butyricum, podía potenciar los resultados clínicos cuando se combinaba con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) en mRCC no tratado.

Dado que en esos trabajos no se identificaron eventos adversos significativos atribuibles al bioterapéutico, el siguiente paso lógico era ambicioso: ¿podría una nueva formulación encapsulada, MO-03, administrarse a dosis más altas, manteniendo la tolerabilidad y amplificando el efecto biológico?

Este estudio de escalada nace precisamente para responder a esa pregunta.

🧪 ¿Qué hicieron?

Se diseñó un estudio de escalada de dosis 3+3 que incluyó pacientes con mRCC naïve a tratamiento, independientemente del riesgo según el International mRCC Database Consortium (IMDC).

Todos los pacientes recibieron el estándar actual:

• Nivolumab 3 mg/kg cada 3 semanas ×4, seguido de 480 mg cada 4 semanas

• Ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas ×4

A este backbone se añadió CBM588 en tres niveles de dosis:

• Nivel 1: 4 × 10⁸ UFC BID

• Nivel 2: 1.2 × 10⁹ UFC BID

• Nivel 3: 4 × 10⁹ UFC BID

El objetivo primario fue la seguridad. Como objetivos secundarios se evaluaron la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión (PFS) y, de forma muy relevante, un análisis traslacional exhaustivo.

Aquí es donde el estudio adquiere profundidad biológica: se realizaron análisis metagenómicos de heces (basal y semana 13) y determinaciones plasmáticas de sMAdCAM-1, un biomarcador asociado a disbiosis intestinal.

Entre junio de 2024 y septiembre de 2025 se trataron 12 pacientes.

La cohorte reflejaba una población clínicamente exigente:

• Mediana de edad: 69 años (48–80)

• 100% histología de células claras (2 con características rabdoides)

• 50% con ≥3 sitios metastásicos (pulmón, ganglios linfáticos y riñón contralateral)

• Riesgo IMDC: 50% favorable y 42% intermedio

No se trataba de una población seleccionada de bajo riesgo, sino de pacientes representativos del mRCC avanzado.

📊 ¿Qué encontraron?

Seguridad: el primer gran mensaje

El resultado más sólido fue claro:

• ❌ No se observaron toxicidades limitantes de dosis (DLTs) en ningún nivel.

• ❌ No hubo incremento dependiente de dosis en toxicidad inmunomediada.

Esto confirma que la formulación MO-03 es segura incluso en la dosis más alta (4 × 10⁹ UFC BID).

En un escenario donde la intensificación terapéutica suele traducirse en mayor toxicidad, este hallazgo aporta tranquilidad y viabilidad para fases posteriores.

🧫 Microbioma: un efecto biológico medible

El análisis metagenómico reveló un hallazgo clave:

Se observó un aumento dependiente de la dosis en la abundancia relativa de Bacteroides thetaiotaomicron.

Las diferencias fueron estadísticamente significativas:

• Nivel 3 vs Nivel 1: P = 0.0043

• Nivel 3 vs Nivel 2: P = 0.0047

Esto sugiere que la escalada de CBM588 no es biológicamente neutra, sino que modula de forma selectiva la composición microbiana intestinal.

En otras palabras, no solo se administra un probiótico: se está reconfigurando el ecosistema intestinal de manera dosis-dependiente.

📈 Eficacia preliminar

Entre los 11 pacientes evaluables:

• ✅ 1 Respuesta Completa (CR)

• ✅ 2 Respuestas Parciales (PR)

• ➖ 6 Enfermedad Estable

• ❌ 2 Progresiones

Aunque el tamaño muestral es pequeño, la tasa de control de enfermedad es alentadora para una cohorte temprana de escalada.

🧬 sMAdCAM-1: la dinámica importa

Los niveles basales de sMAdCAM-1 fueron similares entre respondedores y no respondedores.

Sin embargo, la variación temprana desde la línea base hasta el Ciclo 3 mostró un patrón claramente divergente:

• Respondedores: aumento mediano de +8.2%

• No respondedores: estabilización relativa (−0.1%)

Este hallazgo sugiere que no es el valor absoluto, sino la dinámica del biomarcador, lo que podría asociarse con la respuesta clínica.

💡 ¿Qué concluyeron?

La administración de CBM588 (MO-03) en combinación con nivolumab/ipilimumab es segura y bien tolerada en la dosis más alta, sin DLTs observadas.

Los estudios traslacionales indican:

• 📌 Un efecto dependiente de la dosis sobre el microbioma, especialmente en B. thetaiotaomicron.

• 📌 Una posible asociación entre la dinámica de sMAdCAM-1 y la respuesta al tratamiento.

Estos resultados respaldan la estrategia de dosificación seleccionada para el próximo estudio fase III SWOG S2419 (BioFront).