REGTAS: Regorafenib + TAS-102 en cáncer colorrectal metastásico refractario

El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) sigue siendo una causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial, ya que la mayoría de los pacientes con tumores microsatélite estables (MSS) finalmente progresan, con opciones limitadas en líneas de tratamiento posteriores. 

Actualmente, 3 fármacos (regorafenib, TAS-102 y fruquintinib) están aprobados para mCRC refractario, pero con beneficios modestos en la supervivencia (PFS de 1,9-3,7 meses y OS de 6,4-7,4 meses) y aún falta determinar la secuencia y combinación óptima de estos fármacos. La combinación de quimioterapia con un agente antiangiogénico representa un enfoque prometedor en el escenario de líneas avanzadas y, dado que regorafenib inhibe varias tirosina quinasas y puede superar la resistencia a bevacizumab, la combinación de regorafenib con TAS-102 surgió como una estrategia atractiva. Este estudio REGTAS se propuso examinar más a fondo la seguridad y el beneficio de regorafenib en combinación con TAS-102 quincenal en mCRC refractario.

🎨 Diseño del estudio

REGTAS (ChiCTR2300071752) fue un ensayo de fase 2, multicéntrico y de un solo brazo, realizado en 7 hospitales en la provincia de Shandong, China.

✅ Criterios de inclusión:

• ≥ 18 años

• mCRC no resecable microsatélite estable (MSS) confirmado histológicamente

• ECOG PS 0-1

• Expectativa de vida de al menos 3 meses

• Lesiones medibles según RECIST 1.1

• Tratamiento previo con fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino, bevacizumab y/o un anticuerpo anti-EGFR (en pacientes con RAS wild-type)

❎ Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con TAS-102 o un inhibidor de tirosina quinasa antiangiogénico (como regorafenib o fruquintinib)

💊 Tratamiento:

Todos los pacientes elegibles recibieron regorafenib + TAS-102:

• Regorafenib: 120 mg/día durante 21 días en un ciclo de 4 semanas, o con una estrategia de escalada de dosis (iniciando con 80 mg/día, con incrementos semanales de 40 mg hasta 120 mg/día)

• TAS-102: 30 mg/m² 2 veces al día en los días 1 a 5, administrado cada 2 semanas

El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o decisión del paciente/investigador. Se permitieron reducciones de dosis y la continuación de monoterapia si se presentaba toxicidad.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Los objetivos secundarios incluyeron la seguridad, la tasa de respuesta (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia global (OS). Se inscribieron 28 pacientes, de los cuales 24 pudieron ser evaluados para eficacia entre marzo de 2022 y diciembre de 2023. 

🔎 Resultados clave

📈 Eficacia:

• El beneficio en PFS y OS se mantuvo en todos los subgrupos explorados.

• No se observaron diferencias significativas en pacientes con o sin metástasis hepáticas o con mutaciones RAS/BRAF versus tipo salvaje.

• La DCR, del 83,3%, contó con 2 respuestas parciales (PR) y 18 enfermedades estables (SD).

• Los dos respondedores (PR) tuvieron metástasis pulmonares. La ORR y DCR en el subgrupo de metástasis hepáticas fueron del 0.0% y 83.3% respectivamente, consistente con la población total.

🚨 Seguridad:

Se reportaron Eventos Adversos Relacionados con el Tratamiento (TRAEs) de grado 3 o 4 en el 21,4% de los pacientes. Los más comunes fueron:

• 🫀 Hipertensión (7,1%)

• 🔬 Neutropenia (7,1%)

• 🩸 Trombocitopenia (3,6%)

• 🗣️ Ronquera (3,6%)

No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento.

• En comparación con la combinación de TAS-102 + bevacizumab del estudio SUNLIGHT, este régimen tuvo una menor incidencia de TRAEs de grado 3 o superior (21,4% vs 72,4%), principalmente debido a una menor toxicidad hematológica. Sin embargo, hubo más hipertensión, fatiga y reacción cutánea en manos y pies.

• La dosis inicial de regorafenib fue flexible (80 mg o 120 mg/día) y el 25,0% de los pacientes requirieron reducción de la dosis de regorafenib debido a toxicidades no hematológicas, aunque estos pacientes tuvieron retrasos en la dosis y 2 reducciones de dosis debido a neutropenia.

Conclusiones y nuevas vías

La combinación de regorafenib + TAS-102 administrada quincenalmente ha demostrado beneficios prometedores en términos de PFS (4,9 meses) y OS (15,4 meses) en pacientes con mCRC refractario, superando los resultados de las monoterapias históricas. Este enfoque también presentó un perfil de seguridad generalmente tolerable y manejable.

Estos resultados sugieren que la combinación es eficaz para superar la resistencia a tratamientos previos con bevacizumab. La administración oral y la relativa simplicidad de este régimen podrían ser ventajosas en la práctica clínica. Aunque el estudio tiene limitaciones (diseño no aleatorizado y tamaño de muestra pequeño), sus hallazgos justifican la realización de ensayos clínicos aleatorizados más grandes para confirmar estos beneficios y refinar los criterios de selección de pacientes para esta combinación.