RATIONALE-302: Mutación de NOTCH1 y análisis de supervivencia con Tislelizumab en el carcinoma escamoso de esófago avanzado o metastásico

El carcinoma escamoso de esófago (ESCC) representa una neoplasia agresiva con mal pronóstico y opciones limitadas tras el fracaso del tratamiento sistémico de primera línea. Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) como tislelizumab han demostrado mejorar la supervivencia en este contexto, los biomarcadores habitualmente utilizados —como PD-L1 o la carga mutacional tumoral (TMB)— tienen limitaciones clínicas, técnicas y predictivas. Ante este panorama, el estudio se propuso realizar un análisis integral de datos genómicos y transcriptómicos del ensayo RATIONALE-302, con el fin de identificar nuevos biomarcadores moleculares que permitan predecir con mayor precisión qué pacientes podrían beneficiarse de forma más significativa del tratamiento con tislelizumab.

🧪¿Qué hicieron?

El RATIONALE-302 fue un ensayo fase III, aleatorizado, que incluyó a 512 pacientes adultos (≥18 años) con ESCC avanzado o metastásico cuya enfermedad progresó durante o después de una primera línea de tratamiento sistémico. Los pacientes fueron asignados (1:1) a:

• Tislelizumab 200 mg IV cada 3 semanas

• Quimioterapia a elección del investigador (ICC): paclitaxel, docetaxel o irinotecán 

  
  

  Cada grupo contó con 256 pacientes.

Se recolectaron muestras tumorales basales para análisis de:

• PD-L1 por inmunohistoquímica (IHC)

• Perfil de expresión génica (GEP)

• Perfil de mutaciones

🧬 ¿Qué encontraron?

Entre los genes mutados en ≥10% de pacientes, NOTCH1 (22%) mostró la asociación más fuerte con beneficio en supervivencia global (OS) con tislelizumab frente a ICC.

📊 Supervivencia global (OS):

📈 La ORR (tasa de respuesta objetiva) también fue superior con tislelizumab en pacientes con NOTCH1 mutado:

🕒 Supervivencia libre de progresión (PFS):

🧪 Independencia de PD-L1 y TMB

Aunque los pacientes con mutaciones en NOTCH1 tendían a tener mayor TMB, el beneficio clínico con tislelizumab fue independiente de TMB y PD-L1:

🔍 Al combinar PD-L1 ≥10% o mutación en NOTCH1, se identificó mejor a los pacientes que se beneficiaban de tislelizumab (HR combinado: 0,47; IC 95%, 0,30–0,76).

🧬 Marcadores transcriptómicos: firma de IFN tipo I

Se encontró una fuerte asociación entre el beneficio clínico con tislelizumab y dos firmas inmunes:

Los genes IFI27 e IFI6 fueron los principales impulsores de estas asociaciones. En cambio, las firmas de linfocitos B, neutrófilos y macrófagos M2 se asociaron con peor pronóstico en el brazo de tislelizumab.

🧪 Validación preclínica en modelos murinos de ESCC

El silenciamiento de Notch1 en modelos murinos de ESCC (sh-Notch1) aumentó significativamente la eficacia de anti–PD-1:

• Mayor infiltración de linfocitos T CD8⁺

• Mayor activación de macrófagos M1

• Disminución de macrófagos M2, neutrófilos y linfocitos BAumento en genes relacionados con presentación de antígenos y activación de células T

La mutación en NOTCH1 se posiciona como un biomarcador robusto para seleccionar pacientes con ESCC avanzado que pueden beneficiarse de la inmunoterapia con tislelizumab, superando a PD-L1 y TMB. Su asociación con un microambiente tumoral activado y menos inmunosupresor fue confirmada en análisis moleculares y modelos murinos.

Estos hallazgos respaldan la implementación clínica de la detección de NOTCH1 como herramienta para personalizar el tratamiento inmuno-oncológico en ESCC, y sugieren que la vía NOTCH1 podría ser un objetivo terapéutico emergente.

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