Pronóstico del cáncer de próstata más allá del volumen de metástasis

Hasta el momento, el tratamiento que se administra a los pacientes con cáncer de próstata incluye hormonas y/o quimioterapia en función de la carga tumoral y el momento de aparición de las metástasis. Pero los resultados publicados en el estudio CAPTURE, del Hospital 12 de octubre, demuestran que esta terapia es insuficiente y que desde el momento del diagnóstico es importante detectar alteraciones moleculares que influyan en el pronóstico.

🧬 Genes de reparación homóloga y cáncer de próstata

Se sabe que las alteraciones en genes de reparación homóloga (HRR), incluyendo BRCA1/2, tienen un impacto negativo en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC). 

Los inhibidores de PARP, la única clase de tratamiento que ha demostrado mejorar el pronóstico en mCRPC con defectos HRR, están ahora en desarrollo para mHSPC. Para comprender su potencial, el equipo investigador estudió cómo estás mutaciones influyen en el pronóstico de pacientes tratados convencionalmente. Para ello, analizaron la prevalencia y el impacto de las alteraciones en genes HRR y la respuesta a un nuevo fármaco que revierte la agresividad del tumor, el niaparib. 

🖥️ ¿Qué analizaron?

El estudio incluyó 556 pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (mHSPC) diagnosticados entre enero de 2018 y diciembre de 2023. Se realizó secuenciación de ADN emparejada (somático/germinal) y se analizaron 11 genes de interés involucrados en HRR: ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2, RAD51B y RAD54L. 

Los casos con alteraciones en uno o más genes HRR se clasificaron como:

• BRCA

• HRR no-BRCA

• no-BRCA

• no-HRR

Los desenlaces clave fueron la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS), el tiempo hasta la resistencia a la castración (TTCR) y la supervivencia global (OS). Se utilizaron modelos de ponderación de la probabilidad inversa de tratamiento (IPTW) para evaluar las asociaciones entre las mutaciones y los resultados, controlando por la modalidad de tratamiento y las características basales.

📊 ¿Qué encontraron?

⚖️ Prevalencia y mutaciones HRR:

• Las mutaciones somáticas fueron más comunes que las germinales tanto en el subgrupo BRCA (63,8% vs 36,2%) como en HRR no-BRCA (71,1% vs 28,9%). 

• Las alteraciones bialélicas también fueron más frecuentes que las monoalélicas.

• Los genes HRR más frecuentemente alterados, después de BRCA2, fueron ATM (8,1%), FANCA (3,6%) y HDAC2 (2,7%).

🩺 Impacto pronóstico:

• Las conclusiones del estudio demuestran que la presencia de alteraciones en los genes BRCA empeoró significativamente el pronóstico, independientemente del volumen de la enfermedad o del tratamiento.

• Los pacientes con mutaciones en BRCA tuvieron los peores desenlaces, con una mediana de OS de 26,2 meses, en contraste con los 55,1 meses observados en pacientes sin estas mutaciones.

• Este valor pronóstico adverso de las alteraciones BRCA fue incluso más pronunciado en el mHSPC de bajo volumen, reduciendo la mediana de OS de 71,6 a 34,6 meses.

• Los pacientes con alteraciones HRR tuvieron peores resultados sin importar si recibieron ADT+ARPi o ADT+docetaxel.

🔬 Conclusión y futuras perspectivas

Según el Dr. David Olmos, investigador principal del estudio, “la alteración genética es más importante que cualquier otro factor pronóstico, lo que pone de relieve la importancia de las pruebas genéticas para evaluar la biología tumoral subyacente, más allá de los factores de riesgo tradicionales basados en la carga tumoral”.

Además, estos hallazgos “resaltan la importancia de integrar el cribado temprano de este tipo de mutaciones en la práctica clínica; hay que hacer el análisis molecular desde el momento del diagnóstico, sin esperar a que los tumores se hagan resistentes al tratamiento”, añade Olmos.

Relacionado con este estudio, el ensayo AMPLITUDE demuestra que la combinación de niraparib junto a la terapia hormonal con abiraterona anula la agresividad provocada por las alteraciones BRCA1 y BRCA2, revirtiendo el mal pronóstico de estos tumores en comparación con el tratamiento estándar. 

La Dra. Elena Castro señala que "conocer la existencia o no de estas alteraciones y la evolución del tumor es fundamental para ofrecerle al paciente la mejor terapia posible y revertir la agresividad del tumor". Añade que "nuestros datos sugieren que el valor pronóstico de estas alteraciones sería más importante en esta fase inicial de la enfermedad que en etapas posteriores, cuando los tumores habitualmente adquieren otras alteraciones. De este modo, es posible que también sea mayor el beneficio para los pacientes de usar niraparib en etapas iniciales que una vez que el tumor se hace resistente a la supresión hormonal".