Presencia de M-CHIP en pacientes con leucemia linfocítica crónica: impacto en el pronóstico y la supervivencia

La leucemia linfocítica crónica (CLL) es la leucemia más común en adultos, y su incidencia aumenta con la edad. Un fenómeno relacionado es la hematopoyesis clonal mieloide de potencial indeterminado (M-CHIP), caracterizada por mutaciones somáticas en células madre hematopoyéticas sin evidencia de malignidad. Este estudio analizó la prevalencia de M-CHIP en pacientes con CLL, evaluando su asociación con la supervivencia y el tiempo hasta el primer tratamiento (TTFT), diferenciando cohortes según el estado de tratamiento.

Metodología

El estudio retrospectivo incluyó a 966 pacientes con CLL que participaron en una base de datos prospectiva en el Dana-Farber Cancer Institute entre marzo de 2015 y mayo de 2022. Todos los pacientes habían sido sometidos a secuenciación de próxima generación (NGS) con un panel dirigido de 95 genes como parte del estándar de cuidado. La población se dividió en dos cohortes principales:

• Cohorte A: Pacientes que se sometieron a NGS antes de recibir tratamiento para CLL (n=747).

• Cohorte B: Pacientes que realizaron NGS después de haber recibido tratamiento (n=219).

El análisis evaluó la presencia de mutaciones asociadas con M-CHIP, clasificándolas como ausentes, presentes (1 mutación) o múltiples (≥2 mutaciones). Los principales resultados incluyeron el tiempo hasta el primer tratamiento (TTFT) y la supervivencia global (OS). Las características moleculares de M-CHIP, incluida la frecuencia alélica variante (VAF), también fueron exploradas. Los datos fueron analizados mediante modelos de regresión de Cox y curvas de Kaplan-Meier, ajustando por edad y estado de tratamiento previo.

Resultados por cohortes

Cohorte A: Pacientes sin tratamiento previo

En esta cohorte, la prevalencia de M-CHIP fue del 12%. La mayoría de los pacientes con M-CHIP tenían una única mutación, siendo DNMT3A la más frecuente (47%), seguida de TET2 (22%). El análisis reveló que los pacientes con M-CHIP eran significativamente mayores al momento del diagnóstico (mediana de 67 años frente a 64 años en pacientes sin M-CHIP).

El análisis de supervivencia no mostró asociación significativa entre la presencia de M-CHIP (como variable binaria) y el TTFT o la supervivencia global. Sin embargo, en pacientes con ≥2 mutaciones de M-CHIP, la supervivencia global a 2 años disminuyó al 67.5%, comparado con el 96.2% en pacientes sin M-CHIP. Estos resultados fueron significativos incluso tras ajustar por edad en el modelo multivariado.

Cohorte B: Pacientes tratados previamente

La prevalencia de M-CHIP fue mayor en esta cohorte, alcanzando el 24%, y el 85% de los pacientes con M-CHIP habían recibido quimioterapia previa. Las mutaciones más frecuentes en esta cohorte fueron DNMT3A (31%) y TET2 (17%). A diferencia de la cohorte A, la prevalencia de M-CHIP no mostró correlación con la edad, lo que sugiere que la terapia previa puede influir en la emergencia de clones M-CHIP.

En este grupo, la presencia de M-CHIP no se asoció con diferencias significativas en la supervivencia global. Sin embargo, en análisis exploratorios, un VAF ≥10% (frecuencia alélica variante) se asoció con una peor supervivencia global.

Cohorte C: Análisis combinado

Para toda la cohorte, la prevalencia global de M-CHIP fue del 15.5%. Los pacientes con ≥2 mutaciones de M-CHIP presentaron una supervivencia global significativamente menor, con una tasa de supervivencia a 2 años del 64.7% comparado con el 92.9% en pacientes sin M-CHIP. La causa de muerte más común en este subgrupo fue la progresión de CLL (75%).

El análisis multivariado confirmó que el impacto negativo en la supervivencia de ≥2 mutaciones de M-CHIP se mantenía independiente de la edad y el historial de tratamiento previo.

Este estudio destaca que la presencia de M-CHIP es común en pacientes con CLL, particularmente en aquellos previamente tratados. La presencia de ≥2 mutaciones tiene un impacto adverso significativo en la supervivencia global, lo que subraya la necesidad de estudios adicionales para entender su relevancia clínica y su posible influencia en la progresión de la enfermedad. Estos hallazgos abren la puerta a explorar terapias dirigidas para mitigar los efectos de M-CHIP en este grupo de pacientes.