Potencial del ctDNA tumor-informado para personalizar la inmunoterapia en melanoma
Fecha
3 abr 2025
Resumen
El Dr. Christoffer Gebhardt, del University Skin Cancer Center (UKE Hamburg), presentó en el 11th Congreso mundial de Melanoma / 21st EADO en Atenas, una ponencia clave sobre el uso de análisis ultra-sensibles de ADN tumoral circulante (ctDNA) en pacientes con melanoma tratados con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI). El objetivo fue mostrar cómo la cuantificación de ctDNA puede mejorar la detección de enfermedad mínima residual (MRD), predecir recaídas, evaluar respuestas terapéuticas y guiar decisiones clínicas de forma personalizada.
En la actualidad, uno de los principales desafíos en el tratamiento del melanoma es equilibrar la eficacia terapéutica con los efectos adversos a largo plazo ⚖️. En este contexto, los biomarcadores como el ctDNA tumor-informado permiten personalizar las decisiones terapéuticas, optimizando el beneficio clínico y reduciendo riesgos.
Métodos y sensibilidad del ctDNA: hacia la detección ultra-temprana
El Dr. Gebhardt explicó las diferentes técnicas de análisis de ctDNA, destacando las más sensibles como ddPCR, BEAMing y NGS modificadas, capaces de detectar mutaciones a niveles tan bajos como 0.01%. Se resaltó la diferencia entre enfoques tumor-agnósticos (menos específicos) y tumor-informados, estos últimos diseñados a partir del perfil genómico del tumor del paciente y útiles en quimioterapia neoadyuvante y monitoreo de MRD.
Enfoque | Sensibilidad | Especificidad | Aplicación clínica |
Tumor-agnóstico | Rápido pero limitado | Baja | Screening general |
Tumor-informado | Alta (hasta 1 PPM) | Muy alta | MRD, respuesta, recaída |
🔬Evidencia clínica: estudios destacados
Este ensayo demostró que el estado basal de ctDNA se correlaciona con la supervivencia libre de recaída (RFS) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) en pacientes con melanoma estadio III de alto riesgo tratados con pembrolizumab y vacunas mRNA-4157.
RFS en ctDNA negativo + mRNA-4157: ~90% a 2 años
DMFS en ctDNA positivo: <50%
En pacientes tratados con ICI neoadyuvante:
La persistencia de ctDNA postquirúrgico fue 100% predictiva de recaída.Ningún paciente que negativizó el ctDNA después de la cirugía presentó recurrencia.
Detección ultra-sensible
En 23 pacientes con melanoma avanzado tratados con ipilimumab/nivolumab (n=188 muestras):
Se detectó ctDNA con sensibilidad hasta 2.3 PPM
El 29% de las detecciones estuvieron por debajo del umbral de 100 PPM, inalcanzables con técnicas estándar como ddPCR.
Correlación con respuesta, progresión y remisión
El análisis del ctDNA en curso de tratamiento mostró una correlación directa con la respuesta clínica:
mCR (respuesta molecular completa) y CR radiológica se asociaron a mejor supervivencia global (p<0.05)
La progresión molecular (mPD) predijo peor pronóstico antes que la imagen (log-rank p=0.022)
Un caso clínico ilustró cómo la conversión a ctDNA cero fue paralela a la remisión completa hepática en imagen, posicionando este marcador como clave para definir discontinuación segura de ICI.
Validación en cohortes ampliadas y rutina clínica
En el estudio de Schröder et al. (2024):
Con 87 pacientes (310 muestras), la detección de ctDNA se correlacionó con PET/CT, S100 y LDH.
Una disminución del ctDNA entre T0-T2 se asoció a mejor PFS y OS (p<0.001)
En pacientes adyuvantes, el ctDNA predijo recaídas en el 76.9% de los casos, y ningún paciente sin progresión fue ctDNA positivo.
Detección rutinaria
Se destacó el uso del kit Plasma-SeqSensei™ (Sysmex Inc.), que detecta hasta 7 moléculas mutadas con sensibilidad de 0.07% de frecuencia alélica, centrado en mutaciones en BRAF, EGFR, KRAS, NRAS y PIK3CA.
Implicaciones globales: encuesta internacional MWS 🌍
Una encuesta a centros líderes en melanoma reveló que:
El 54.5% ya usa biopsia líquida en investigación o rutina
66.7% buscan mutaciones en BRAF, y 63.3% en NRAS
Nuevos estándares: ctDNA-RECIST y biomarcadores integrados
Se propuso un nuevo marco RECIST 2.0 que incorpora criterios de respuesta molecular (ctDNA) junto a la radiología tradicional, redefiniendo conceptos como:
CR (respuesta completa) por ctDNA indetectable
PD (progresión) por aumento de ctDNA sin solapamiento con CI previos
Finalmente, se resaltó cómo el ctDNA puede actuar como biomarcador pronóstico, predictivo y de toxicidad, guiando hacia una verdadera terapia personalizada en melanoma.
El Dr. Gebhardt concluyó que la medición ultrasensible del ctDNA tumor-informado representa una herramienta transformadora en el manejo del melanoma. Su implementación permite:
I
Identificar MRD y riesgo de recaída de forma precozAdaptar y optimizar terapias inmunológicas
Establecer nuevos estándares de respuesta molecular
Estas evidencias impulsan la integración del ctDNA como pilar clave en la oncología de precisión
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