PIVOTAL: daromun neoadyuvante en melanoma estadio III

La inmunoterapia neoadyuvante sistémica ha demostrado previamente su papel en el melanoma en estadio III, con ensayos como SWOG-1801 y NADINA que mostraron beneficios en la supervivencia libre de eventos (EFS) en poblaciones de pacientes sin tratamiento previo. 

Sin embargo, el daromun ofrece una estrategia diferente: es una combinación de las inmunocitoquinas L19IL2 y L19TNF fusionadas con el anticuerpo L19, que se dirige selectivamente a la fibronectina extra dominio B (EDB FN), un marcador de neoangiogénesis abundante en las lesiones metastásicas de melanoma. Este mecanismo permite que el tratamiento actúe localmente en el tumor, pero también genere una respuesta inmune sistémica.

🧑‍⚕️ Acerca del diseño

PIVOTAL (NCT02938299) fue un ensayo de fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico, que se realizó en 22 centros de cuatro países (Alemania, Italia, Francia y Polonia). Se incluyeron 246 pacientes adultos que cumplían con los siguientes criterios:

✅ Criterios de inclusión: 

• Adultos mayores de 18 años

• Melanoma localmente avanzado

• Estadios IIIB y IIIC

• Al menos una lesión cutánea o ganglionar inyectable

• ECOG 0-1

❎ Criterios de exclusión: 

• Melanoma uveal, mucoso o de origen primario desconocido

• Metástasis a distancia

• Cánceres previos o concurrentes

• Infecciones activas o enfermedad autoinmune

• Cardiopatías o hipertensión no controlada

La mayoría de los pacientes (74%) ya habían tenido dos o más resecciones quirúrgicas previas por recurrencia y el 35% había recibido terapia sistémica previa. Teniendo en cuenta la repartición homogénea de los subgrupos, los pacientes fueron aleatorizados (1:1) en dos brazos:

• 💉 Brazo de daromun: Se administró daromun (una mezcla de L19IL2 y L19TNF) intralesionalmente, una vez por semana durante 4 semanas, seguido de una cirugía.

• 🔪 Brazo de cirugía: Los pacientes se sometieron a una cirugía de forma inmediata.

El objetivo principal del ensayo fue la supervivencia libre de recurrencia (RFS) evaluada por una revisión central independiente y ciega (BICR).

📊 ¿Qué se encontró?

Tras una mediana de seguimiento de 21 meses, el grupo que recibió daromun neoadyuvante tuvo una RFS significativamente más larga que el grupo de cirugía inicial.

• RFS mediana: 16,7 meses en el grupo de daromun frente a 6,8 meses en el grupo de cirugía (HR 0,59, IC 95% 0,41-0,86, P=0,005).

• Tasa de RFS a 2 años: 41,6% en el grupo de daromun frente a 23,6% en el grupo de cirugía.

El riesgo de recurrencia a distancia se redujo en un 40% en el brazo neoadyuvante (HR 0,60, IC 95% 0,37-0,95, P=0,029).

En cuanto a la seguridad, los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) de grado ≥3 fueron del 27,1% en el brazo de daromun y del 6,7% en el brazo de cirugía. La mayoría de los TRAEs en el grupo de daromun fueron reacciones en el lugar de la inyección. 

Se reportaron tres irAEs de grado 1 en el brazo de daromun, que fueron transitorios y leves. No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento.

📌 En conclusión:

Este estudio demuestra que el tratamiento neoadyuvante con daromun es una opción terapéutica eficaz y bien tolerada para pacientes con melanoma en estadio III. El beneficio en la RFS es significativo y consistente en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo a aquellos con antecedentes de cirugías múltiples y terapias sistémicas previas, una población más avanzada que la de otros ensayos neoadyuvantes. El daromun no solo prolongó la supervivencia libre de recurrencia, sino que también redujo el riesgo de metástasis a distancia, lo que sugiere que su acción local induce una respuesta inmune sistémica. Los resultados de este ensayo respaldan la inclusión del daromun neoadyuvante como una nueva estrategia para pacientes con melanoma en estadio III.

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