Pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante en cáncer de cabeza y cuello

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSCC) localmente avanzado resecable es una enfermedad con pocas mejoras terapéuticas en las últimas décadas. A pesar de que la radioterapia adyuvante, con o sin cisplatino concomitante, es el estándar de cuidado para el HNSCC localmente avanzado de alto riesgo, aproximadamente un tercio de los pacientes recaen en el primer año y menos de la mitad sobreviven a los 5 años.

Pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1, es un pilar fundamental en el tratamiento de primera línea del HNSCC recurrente y metastásico. Su adición a regímenes neoadyuvantes y adyuvantes ya ha mostrado mejoras significativas en la eficacia en otros tipos de tumores. Estudios previos de fase 2 en HNSCC localmente avanzado habían sugerido que el pembrolizumab perioperatorio se asociaba con menores tasas de recaída y mejor supervivencia libre de enfermedad.

🩻 ¿Cuál fue el diseño?

El ensayo KEYNOTE-689, de fase 3, abierto y aleatorizado, investigó la eficacia y seguridad de pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante.

El estudio aleatorizó (1:1) a pacientes con HNSCC localmente avanzado resecable, incluyendo:

• estadio III orofaríngeo p16-positivo T4 N0-N2

• estadio III/IVA orofaríngeo p16-negativo

• estadio III/IVA laríngeo, hipofaríngeo o de cavidad oral

Todos los participantes tenían un ECOG PS de 0 o 1 y eran aptos para cirugía.

💉 Tratamiento:

• Grupo Pembrolizumab (363 pacientes): 2 ciclos de pembrolizumab neoadyuvante (200 mg IV cada 3 semanas) + atención estándar (cirugía + radioterapia adyuvante con o sin cisplatino). Posteriormente, 15 ciclos de pembrolizumab adyuvante (200 mg IV cada 3 semanas), incluyendo 3 ciclos concomitantes con la radioterapia/quimiorradioterapia.

• Grupo Control (351 pacientes): Sólo atención estándar (cirugía + radioterapia adyuvante con o sin cisplatino).

El objetivo primario fue la supervivencia libre de eventos (EFS), evaluada secuencialmente en tres poblaciones:

• CPS-10: Tumores con PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥10.

• CPS-1: Tumores con PD-L1 CPS ≥1.

• Población total: Todos los participantes, independientemente del CPS.

Los objetivos secundarios clave incluyeron la respuesta patológica mayor (MPR), la respuesta patológica completa (pCR) y la supervivencia global (OS), así como la seguridad. Se planificó un primer análisis intermedio tras 207 eventos en la población CPS-10.

🗣️ ¿Cuáles fueron los resultados?

De los 1044 pacientes cribados, 714 fueron aleatorizados y aproximadamente el 88% de los pacientes en cada grupo completaron la cirugía. La mediana de seguimiento fue de 38,3 meses.

📈 Supervivencia libre de eventos (EFS):

Los resultados mostraron una mejora significativa de la EFS en el grupo de pembrolizumab en todas las poblaciones evaluadas:

🔬 Respuesta patológica:

• Se observó una MPR en el 9,4% de los pacientes de la población total en el grupo de pembrolizumab, frente al 0% en el grupo control.

• Se observó una pCR en el 3,0% de los pacientes de la población total en el grupo de pembrolizumab, frente al 0% en el grupo control.

📊 Supervivencia global (OS):

En el primer análisis intermedio preespecificado, la OS no fue madura. Sin embargo, se observó una tendencia a la mejora de la OS en el grupo de pembrolizumab.

En la población CPS-10, la OS estimada a 3 años fue del 68,2% (pembrolizumab) vs 59,2% (control) (HR: 0,72; IC 95% 0,52-0,98). Aunque no cumplió el criterio preespecificado de significación estadística en este análisis interino, la tendencia es favorable.

🚨 Seguridad:

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior ocurrieron en el 44,6% de los pacientes en el grupo de pembrolizumab y en el 42,9% en el grupo control. El evento más común fue la estomatitis en ambos grupos.

Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en el grupo de pembrolizumab (19,1% vs 10,5%) y los eventos adversos potencialmente relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o superior ocurrieron en el 10,0% de los pacientes en el grupo de pembrolizumab (incluyendo neumonitis) y en el 0,6% en el grupo control.

Se registraron 4 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de pembrolizumab (1,1%) y 1 en el grupo control (0,3%).

No se identificaron nuevas señales de seguridad.

🩺 Conclusión final

El ensayo KEYNOTE-689 demuestra que la adición de pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante a la atención estándar mejora significativamente la supervivencia libre de eventos en pacientes con HNSCC localmente avanzado resecable. El tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab no afectó la viabilidad de la cirugía.

Estos resultados, que reflejan un beneficio consistente en todas las poblaciones evaluadas según la expresión de PD-L1, son altamente alentadores. Establecen una nueva dirección en el tratamiento de esta enfermedad, sugiriendo un papel específico de los inhibidores de puntos de control inmunitario en el control de la micrometástasis o enfermedad residual mínima después de la cirugía. La incorporación de pembrolizumab en el entorno perioperatorio podría cambiar el estándar de atención para un subgrupo importante de pacientes con HNSCC.