Pembrolizumab en combinación con bevacizumab para metástasis cerebrales no tratadas de melanoma

El melanoma con metástasis en el cerebro es una complicación frecuente en hasta el 40% de los pacientes con enfermedad avanzada. Históricamente, la supervivencia en estos casos ha sido inferior a 6 meses. Aunque la radiocirugía estereotáctica mejora el control local, no previene nuevas metástasis ni mejora la supervivencia global.

En modelos preclínicos, la combinación de bloqueo de PD-1 (pembrolizumab) y anti-VEGF (bevacizumab) ha demostrado potenciar la inmunidad antitumoral y reducir el edema cerebral perilesional. Con este fundamento, se diseñó este ensayo fase II multicéntrico, abierto y no aleatorizado.

👥 Pacientes y tratamiento

En total, 37 pacientes fueron tratados, de los cuales:

76% eran hombres 👨

43% presentaban mutaciones BRAFV600 🧬

32% tenían niveles elevados de LDH🧪

51% habían recibido terapia local previa (radiación ☢️ o cirugía‍⚕️🔪)

86% presentaban metástasis extracraneales adicionales.

Se incluyeron pacientes anti–PD-1 naive con ≥1 MBM asintomática y no hemorrágica de 5-20 mm sin necesidad de terapia local inmediata.

Los criterios de exclusión incluyeron enfermedad leptomeníngea y trastornos autoinmunes activos.

Los pacientes recibieron pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas + bevacizumab 7.5 mg/kg durante 4 ciclos, seguido de pembrolizumab en monoterapia por hasta 2 años o hasta progresión o toxicidad inaceptable. 

🔬 Resultados de eficacia

La tasa de respuesta intracraneal fue del 54.1%

En cuanto a la actividad extracraneal, la tasa de respuesta fue del 56.3%

21.9% respuesta completa.

34.4% respuesta parcial.

15.6% enfermedad estable

⚠️ Resultados de seguridad

El régimen con pembrolizumab + bevacizumab fue bien tolerado y presentó una baja incidencia de efectos adversos severos:

Eventos adversos comunes (Grado 1-2):

• Fatiga ( 24%)

• Rash ( 22%)

• Artralgias ( 19%)

Eventos adversos grado 3 relacionados con pembrolizumab:

• Transaminitis ( 18.9%)

• Mucositis ( 18.9%)

• Neumonitis ( 18.9%)

• Encefalitis ( 18.9%)

Bevacizumab fue bien tolerado, con 10.8% de eventos grado 3, incluyendo hipertensión y proteinuria.

Eventos neurológicosEl 51.4% de los pacientes presentó efectos neurológicos, aunque la mayoría no estaban relacionados con el tratamiento. La cefalea (35%) y neuropatías leves (16.2%) fueron las más frecuentes.

Necrosis por radiación (RN)Afectó al 27% de los pacientes tratados con radioterapia previa, con un tiempo medio de aparición de 14.2 meses tras SRS y 25.7 meses tras iniciar el tratamiento.

🧬 Cambios en citoquinas/citoquinas y respuesta al tratamiento

Se observó una reducción significativa de VEGF-A tras el tratamiento (p < 0.0001), así como un aumento en IP-10 y CXCL9, lo que sugiere una mayor actividad inmunitaria contra el tumor.

🎯 Expresión de biomarcadores en tumores pretratamiento

El análisis de biomarcadores reveló que una mayor densidad vascular CD34+ se asoció con una mejor respuesta extracraneal (p = 0.046). Sin embargo, PD-L1 y CD8+ no predijeron la respuesta en los tumores analizados.

La combinación de pembrolizumab y bevacizumab demostró una actividad intracraneal significativa y un perfil de seguridad favorable en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma no tratadas previamente.

Los investigadores sugieren evaluar la prolongación de bevacizumab más allá de los 4 ciclos iniciales para optimizar la durabilidad de la respuesta. Asimismo, futuros estudios para comparar directamente este régimen con estrategias basadas en inhibición dual de puntos de control inmunitarios.

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