PAOLA-1: refinando la estratificación en cáncer de ovario con olaparib + bevacizumab

Anteriormente, el ensayo PAOLA-1 ya había demostrado que la adición de olaparib (ola) al bevacizumab (bev) como terapia de mantenimiento mejoraba la supervivencia global (OS) en pacientes con cáncer de ovario epitelial de alto grado (HGOC) que presentaban mutaciones en BRCA1/2 (BRCAm) o deficiencia de recombinación homóloga (HRD) definida por el ensayo MyChoice HRD Plus con un umbral de GIS de 42.

Este estudio, presentado por el doctor Jose Sandoval, buscó explorar si la utilización de umbrales alternativos del GIS podría identificar con mayor precisión a los pacientes que obtienen el máximo beneficio de la combinación ola y bev. 

🖥️ ¿Cómo lo hicieron?

El análisis exploratorio se hizo a partir de los datos de PAOLA-1, un estudio en fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los criterios de inclusión fueron:

• Diagnóstico reciente de HGOC avanzado

• Estadio 3-4

• Afectación en el ovario, trompas de falopio y/o peritoneal primario seroso

• Cirugía inicial o de intervalo

• Quimioterapia basada en platino-taxano y 2 o más ciclos de bev

• NED/CR/PR

Todas ellas fueron asignadas 2:1 a uno de estos grupos:

• ola + bev

• placebo + bev 

  
  

Se determinaron nuevos puntos de corte de GIS a través de análisis de OS utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox con un término de interacción para GIS. Los tumores se categorizaron en tres grupos basados en estos nuevos umbrales:

• HRP (HR competente, GIS < 42)

• HRDlow (HR deficiente bajo, 42–60 para BRCA1/2 wild-type [BRCAwt], 42–67 para BRCAm)

• HRDhigh (HR deficiente alto, >60 para BRCAwt, >67 para BRCAm)

Se realizaron análisis genómicos que incluyeron la metilación del promotor, la pérdida de heterocigosidad (LOH) de BRCA y las mutaciones en genes de reparación de HR. Las características pronósticas clínicas principales estaban bien equilibradas entre los diferentes grupos definidos por el estado de HRD.

🧬 ¿Qué descubrieron?

• De las 623 pacientes analizados, 194 (31%) presentaban mutaciones en BRCA y 429 (69%) eran BRCAwt.

• Las BRCAwt HRDhigh se beneficiaron de ola+bev y tuvieron mejores PFS y OS. Un HRDlow, en cambio, tan solo se benefició de una mejor PFS. 

• Las pacientes con mutación en BRCA y HRDhigh se beneficiaron de ola tanto en PFS como OS, mientras que un HRDlow se asoció con beneficio solamente en PFS. 

🔎 Mensaje final

Estos análisis post hoc de subgrupos del ensayo PAOLA-1 sugieren que la refinación de los umbrales del GIS permite identificar tres poblaciones distintas de pacientes con HGOC que muestran diferentes grados de beneficio de la terapia de mantenimiento con olaparib + bevacizumab.

Los umbrales de GIS optimizados tienen el potencial de mejorar aún más la estratificación de pacientes en futuros ensayos de inhibidores de PARP, permitiendo un enfoque más personalizado y eficiente en la selección de la terapia. La identificación de subgrupos con un beneficio diferenciado subraya la complejidad de la HRD y la necesidad de herramientas predictivas precisas para maximizar el impacto terapéutico.