Nuevas terapias dirigidas contra HER2 transforman el abordaje de los tumores ginecológicos HER2 positivos

A medida que se comprende mejor el papel del receptor HER2 en distintos tipos tumorales, su relevancia en cánceres ginecológicos ha cobrado interés por su potencial como blanco terapéutico.

El receptor HER2 activa vías oncogénicas clave y, aunque es conocido en cáncer de mama y gástrico, nuevos estudios apuntan a su utilidad como biomarcador y diana terapéutica en cáncer de endometrio, cérvix, ovario y vulva.

🧪 El diagnóstico

El diagnóstico preciso de HER2 en tumores ginecológicos presenta desafíos debido a la falta de criterios estandarizados y a la heterogeneidad en los métodos disponibles.

Distintos criterios como los ASCO/CAP de mama y gástrico son usados con diferentes umbrales de positividad y patrones de tinción. El enfoque más común incluye IHC como primera línea y ISH de forma reflexiva para casos equívocos. La tinción basolateral es habitual en estos tumores, similar a lo observado en gástrico. Se observa una notable variabilidad en la expresión de HER2 entre tipos histológicos y entre muestras primarias y metastásicas.

📊 Ejemplos de sobreexpresión de HER2 por tipo:

💥 Terapias emergentes anti-HER2 y estrategias combinadas

Las terapias anti-HER2 se están diversificando rápidamente en oncología ginecológica, incluyendo desde TKIs hasta conjugados inmunoestimulantes, con resultados prometedores. Se destacan múltiples enfoques terapéuticos con resultados en estudios clínicos que están redefiniendo las posibilidades de tratamiento en pacientes con expresión alta o baja de HER2.

🧬 Inhibidores tirosina quinasa (TKI)

Los inhibidores de tirosina quinasa bloquean directamente la actividad enzimática de HER2 y han sido evaluados en combinación o en monoterapia en diferentes tumores ginecológicos.

• Lapatinib → GOG-0170G (ovario) y GOG-0229D (endometrio): ORR 0–3%

• Neratinib → SUMMIT (NCT01953926): en cérvix, ORR 25%, mPFS 7 meses, mOS 16.8 meses

• Afatinib → En evaluación en USC HER2+ en el estudio NCT02491099

• Neratinib + niraparib → NCT04502602: en cáncer de ovario resistente a platino (fase I/Ib)

🧪 Anticuerpos monospecíficos (monoparatópicos)

Los anticuerpos como trastuzumab y pertuzumab bloquean diferentes dominios extracelulares de HER2, inhibiendo su función y activando mecanismos inmunológicos.

• Trastuzumab → Estudio Fase II en USC: NCT01367002, mejora de PFS de 8.4 meses

• Trastuzumab + pertuzumab → NRG-GY026 (NCT05256225): en endometrio HER2+ evaluando adición de pertuzumab

🔗 Anticuerpos bispecíficos

Los anticuerpos bispecíficos como zanidatamab reconocen dos epítopos diferentes en HER2, con efectos potenciados sobre el tumor.

• Zanidatamab (ZW25) → Estudio fase I: NCT02892123, ORR 36% en pacientes con endometrio, ovario y vulva → Estudio fase II en endometrio HER2+: NCT04513665

💣 Conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs)

Los ADCs combinan la especificidad de un anticuerpo con un agente citotóxico letal, representando una poderosa herramienta para tumores HER2+.

• Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) → DESTINY-PanTumor02, con resultados por tipo y nivel de IHC → En UCS, datos del estudio japonés STATICE

• DB-1303 → Estudio fase I/II: NCT05150691, ORR 58.8% en endometrio, 87.5% en UCS

• Trastuzumab duocarmazine (SYD985) → Estudio fase I: NCT02277717, ORR del 39%, mPFS 4.3 meses → Estudio en curso: NCT04205630

• Disitamab vedotin (RC48) → En desarrollo en estudio NCT06003231 para ovario y endometrio HER2+

💡 Combinaciones con ADCs

Las estrategias combinadas con ADCs buscan potenciar su efecto mediante sinergias moleculares.

• T-DXd + olaparib → NCT04585958 (fase I)

• T-DXd + ceralasertib (ATR inhibitor) →  DASH trial (NCT04704661)

• T-DXd + neratinib → Estudio fase I: NCT05372614

• Disitamab vedotin + zimberelimab (anti-PD1) → Estudio en cáncer de cérvix: NCT06155396

⚙️ ISACs (Immune-Stimulating Antibody Conjugates)

Los ISACs innovan al combinar anticuerpos anti-HER2 con cargas inmunoestimulantes, activando respuestas inmunitarias duraderas.

• BDC-1001 → Estudio fase I/II: NCT04278144, con respuestas parciales en ovario y enfermedad estable en cérvix y endometrio → Se estudia solo o en combinación con nivolumab

🧱 Mecanismos de resistencia a terapias HER2-dirigidas

A pesar de los avances, la resistencia sigue siendo un reto importante. Entender sus mecanismos es clave para diseñar nuevas estrategias.

Los mecanismos incluyen:

• Isoformas truncadas (p95HER2, 611-CTF) sin dominio extracelular

• Heterogeneidad tumoral intra/interlesional

• Mutaciones activadoras en PI3K/AKT o pérdida de PTEN

• Reciclaje de HER2 y bombas de eflujoUso de anticuerpos que no discriminan entre isoformas funcionales

Se sugiere combinar inhibidores intracelulares o usar ADCs con efecto bystander para superar estos mecanismos.

La terapéutica dirigida contra HER2 ha demostrado un potencial transformador en tumores ginecológicos. Su aplicabilidad en tumores con expresión baja y su combinación con otros agentes (PARP, inmunoterapia) amplían las posibilidades de tratamiento. Es imprescindible continuar estandarizando los métodos diagnósticos y optimizando las estrategias terapéuticas para lograr el mayor beneficio clínico en esta población.