NCT03612154: lorlatinib para NSCLC ROS1 positivo

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La reordenación del gen ROS1 es un motor oncogénico que se presenta en aproximadamente el 1% al 2% del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Esta alteración, que resulta en una proteína de fusión con actividad quinasa constitutiva, es una diana terapéutica atractiva.

Aunque los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de primera generación, como crizotinib, y más recientes, como entrectinib y repotrectinib, han sido aprobados, todavía existen desafíos, especialmente la resistencia adquirida y la progresión en el sistema nervioso central (SNC) debido a la limitada penetración en la barrera hematoencefálica.

Lorlatinib es un TKI de tercera generación, potente e inhibidor de ROS1 y ALK, conocido por su capacidad de penetrar el SNC y su actividad contra diversas mutaciones de resistencia a ROS1.

🧪 Diseño experimental

Este fue un ensayo clínico de fase 2, multicéntrico y no aleatorizado, realizado en 4 hospitales académicos en Corea. Participaron 30 pacientes con CPNM avanzado ROS1-positivo sin tratamiento previo con ningún TKI (TKI-naive), y habían recibido 1 o ninguna línea de quimioterapia previa basada en platino. El 66% de los pacientes eran treatment-naive (primera línea), y el 34% habían recibido quimioterapia previa. Además un 25% de los pacientes tenían metástasis cerebrales basales.

El tratamiento que se administró fue 100 mg de lorlatinib por vía oral una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad.

El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) y los secundarios la supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia global (OS) y seguridad.

📈 Resultados de eficacia

El análisis, con una mediana de seguimiento de 22,1 meses (rango 15,4-46,8), mostró una eficacia duradera, superior a los TKI previamente aprobados:

🧠 Eficacia intracraneal:

La ORR intracraneal fue del 71% (IC 95% 35%-94%) en los pacientes con enfermedad en SNC basal. Los pacientes con lesiones intracraneales medibles lograron respuestas completas (CR) y parciales (PR) significativas, y ninguno había recibido radioterapia cerebral previa. Solo 1 paciente desarrolló nuevas lesiones en el SNC a pesar de la ausencia de metástasis basales.

📌 Subgrupos clave:

El beneficio de Lorlatinib fue más notable en pacientes treatment-naive, quienes tuvieron una ORR del 90% y una mediana de PFS no alcanzada.

💊 Perfil de seguridad

La toxicidad de Grado 3 o 4 ocurrió en 11 pacientes (34%), dominada por la hiperlipidemia y la hipercolesterolemia. Estos eventos fueron manejables con medicaciones concomitantes y reducción de dosis, y no se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento.

📝 Conclusiones: Lorlatinib en primera línea

Este ensayo de fase II demuestra que Lorlatinib tiene una actividad clínica duradera y un perfil de seguridad manejable en CPNM avanzado ROS1-positivo TKI-naive.

La mediana de PFS de 53,6 meses es significativamente más larga que la reportada históricamente con TKI de primera y segunda generación (ej. 19,2 meses con crizotinib o 35,7 meses con repotrectinib). Los hallazgos subrayan el beneficio de integrar Lorlatinib temprano en el tratamiento, especialmente en pacientes treatment-naive (90% ORR y PFS NR).

Además, la alta tasa de respuesta intracraneal (71%) refuerza el valor de este TKI de tercera generación para abordar las metástasis en SNC, que son un problema común en el CPNM ROS1-positivo.

El estudio respalda el potencial de Lorlatinib para ser considerado en líneas de tratamiento más tempranas.