Mifamurtida + quimioterapia: resultados de GEIS-33 y ISG/OS-2

El osteosarcoma de alto grado es el tumor óseo maligno primario más común en niños, adolescentes y adultos jóvenes. A pesar de los avances en la última mitad del siglo, la supervivencia no ha mejorado significativamente, lo que resalta la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas. La respuesta histológica a la quimioterapia neoadyuvante y la alta expresión de ABCB1/P-glicoproteína (Pgp) son factores pronósticos clave. La Pgp, una bomba de salida de fármacos, se ha relacionado con un pronóstico desfavorable en el osteosarcoma, ya que reduce la concentración intracelular de doxorrubicina, uno de los agentes quimioterapéuticos estándar.

En este contexto, la mifamurtida ha sido aprobada en Europa como un agente inmunomodulador para pacientes de 2 a 30 años con osteosarcoma resecado de alto grado no metastásico, pero su uso ha sido limitado debido a la incertidumbre sobre qué pacientes podrían beneficiarse más. Los ensayos ISG/OS-2 y GEIS-33 fueron diseñados para evaluar una estrategia terapéutica adaptada al riesgo, basándose en la expresión de Pgp, y así investigar el papel de la mifamurtida en una población más amplia de pacientes.

🔬 ¿Cómo se diseñó?

Este estudio es un análisis combinado de los ensayos prospectivos multicéntricos ISG/OS-2 (Grupo Italiano de Sarcomas, ISG) y GEIS-33 (Grupo Español de Investigación en Sarcomas, GEIS). Se incluyeron 398 pacientes de hasta 40 años con osteosarcoma primario no metastásico de alto grado en las extremidades.

El tratamiento se basó en una estrategia adaptada al riesgo:

• 💉 Todos los pacientes recibieron 2️⃣ ciclos de quimioterapia preoperatoria con metotrexato, doxorubicina y cisplatino (MAP).

• 🦴 Tras la cirugía, la expresión de Pgp se evaluó de forma centralizada a partir de la biopsia diagnóstica.

• ➕ Los pacientes Pgp-positivos, que representaban el grupo de pronóstico desfavorable, recibieron mifamurtida posoperatoria en combinación con quimioterapia. En el caso de una respuesta histológica deficiente, se añadió ifosfamida a altas dosis (HDIFO).

• ➖ Los pacientes Pgp-negativos recibieron solo quimioterapia posoperatoria con MAP.

El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de eventos a 5 años (EFS), y el criterio secundario fue la supervivencia global (OS).

🔎 ¿Qué cuentan los datos?

Un 53% de los pacientes eran Pgp-positivos, y un 51,3% recibió mifamurtida posoperatoria. 

Con una mediana de seguimiento de 70 meses, la EFS a 5 años fue del 65,2% y la OS a 5 años fue del 74,8% para toda la cohorte. Los pacientes que recibieron mifamurtida y quimioterapia mostraron una EFS y OS significativamente superiores en comparación con los que recibieron solo quimioterapia:

Aunque la mifamurtida mostró una ventaja significativa en el análisis univariable, esta no se confirmó en el análisis multivariable. Sin embargo, este análisis sí confirmó que una respuesta histológica deficiente y un nivel alto de fosfatasa alcalina (ALP) al inicio del tratamiento son factores pronósticos negativos significativos.

La mejora más importante se observó en el subgrupo de alto riesgo, con tumores Pgp-positivos y una respuesta histológica deficiente a la quimioterapia, quienes recibieron la combinación de mifamurtida y HDIFO. Estos pacientes mostraron una mejora estadísticamente significativa en la EFS en comparación con el grupo de respuesta deficiente Pgp-negativo que recibió solo MAP.

🩺 En resumen…

En este análisis combinado de dos ensayos prospectivos, la estrategia adaptada al riesgo que incorpora mifamurtida para pacientes con osteosarcoma con un pronóstico desfavorable mostró una mejora significativa en la supervivencia a largo plazo en el análisis univariable. Estos hallazgos sugieren que el pronóstico anticipado para los pacientes con tumores Pgp-positivos y una respuesta deficiente a la quimioterapia neoadyuvante podría ser mitigado por la adición de mifamurtida en combinación con ifosfamida a altas dosis.

El estudio refuerza la hipótesis de que la mifamurtida podría actuar sinérgicamente con la quimioterapia para mitigar la resistencia. Aunque el diseño del estudio no incluyó un grupo de control para la mifamurtida, estos resultados respaldan el uso de la combinación de mifamurtida y HDIFO como tratamiento de rescate para los pacientes con osteosarcoma que responden mal al tratamiento neoadyuvante con MAP. Estos hallazgos abren la puerta a futuras estrategias de tratamiento dirigidas a subgrupos de alto riesgo.