Los tratamientos emergentes transforman el abordaje del linfoma folicular refractario o en recaída

🧬 Un reto clínico persistente

El linfoma folicular representa aproximadamente el 20 % de los linfomas no Hodgkin en países occidentales. A pesar de su curso indolente, la recaída es habitual y el pronóstico se agrava especialmente en pacientes que recaen dentro de los 24 meses tras inmunoquimioterapia inicial (POD24).

🔁 Consideraciones en recaídas

🔬 A pesar de la eficacia de los esquemas con anti-CD20 en primera línea, la mayoría de los pacientes con FL presentan recaída o progresión.

🕒 La recaída temprana (especialmente dentro de los 24 meses, conocida como POD24) se asocia a peor pronóstico y mayor agresividad del tumor.

🧪 Pacientes con POD24 tienen peor supervivencia global (OS a 5 años del 50 %). Por esto es crucial identificar este biomarcador pronóstico para ofrecerles tratamientos más intensivos o innovadores.

​​📉 Pacientes con baja carga tumoral pueden beneficiarse de enfoques menos agresivos como rituximab en monoterapia o inmunomoduladores.

🧑‍⚕️ La estrategia terapéutica debe ser personalizada, considerando el momento de recaída, los tratamientos previos y el estado funcional del paciente.

A continuación un resumen de cada una de las terapias:

💉 Re-tratamiento con rituximab

• Apropiado para recaídas tardías y asintomáticas.

• Puede aplicarse como monoterapia o con quimioterapia leve.

Estudio RESORT (ECOG E4402)

• 👥 Participaron 408 pacientes con FL, de los cuales 289 respondieron a rituximab y fueron aleatorizados a MR o RR.

  
  

• ⏱️ Tiempo hasta fallo del tratamiento (TTF) fue similar entre ambos brazos.

  
  

  • ⛔ MR retrasó el uso de quimioterapia citotóxica:

  • 95 % libre de quimioterapia a 3 años (MR) vs 84 % (RR)

  • Diferencia estadísticamente significativa (p = 0.03)

  
  

• 💉 Menor exposición al fármaco en el brazo RR:

  
  

• Mediana de 4 dosis (RR) vs 18 dosis (MR)

  
  

• ✅ Ambos esquemas ofrecieron control duradero, buena tolerancia y sin impacto negativo en la calidad de vida.

  
  

• 🧩El RR es una opción eficaz y menos intensiva en pacientes con baja carga tumoral.

💥 Inmunoquimioterapia

🔄 Para pacientes con recaída tardía o múltiples recaídas, la inmunoquimioterapia sigue siendo una opción estándar.

🧪 Estudios como BRIGHT y STiL compararon rituximab-bendamustina (R-Benda) vs R-CHOP o R-CVP, mostrando:

• 🧬 Mayor PFS con R-Benda (mediana ~69 meses).

• ❗Menor toxicidad hematológica y gastrointestinal con R-Benda.

❓ Sin embargo, R-Benda puede inducir citopenias prolongadas y toxicidad linfocitaria, afectando el uso posterior de inmunoterapia.

🆕 La combinación obinutuzumab + bendamustina también es eficaz, pero con mayor riesgo de infecciones graves.

🧬 Inmunomoduladores (IMIDs)

• 📌 El lenalidomida combinado con rituximab (R²) ofrece una alternativa sin quimioterapia.

  
  

• 🔬 En el ensayo AUGMENT, R² mostró:

  
  

• 🟢 Mayor PFS: 39.4 meses vs 13.8 meses con rituximab solo.

  
  

• 💯 Tasa de respuesta global (ORR): 78 % vs 53 %.

  
  

• 🧪 Respuesta completa (CR): 34 % vs 18 %.

  
  

• 👤 Mejor perfil en pacientes con enfermedad de baja carga tumoral o fragilidad.

  
  

• ⚠️ Efectos adversos: neutropenia (58 %) y fatiga, pero sin toxicidades graves frecuentes.

⚡ Inhibidores de tirosina kinasa (TKI)

🧪 Ibrutinib fue evaluado en el ensayo DAWN (fase II, brazo único) con una ORR de 20.9 %, CR: 11 %.. Sin embargo,  el resultado fue negativo pues no alcanzó el umbral predefinido de eficacia.

🔬 El ensayo SELENE (ibrutinib + BR o R-CHOP vs placebo + ICI) tampoco mostró beneficio significativo en supervivencia libre de progresión (PFS).

🌹 En cambio, el ensayo ROSEWOOD (fase II, aleatorizado) evaluó:

• Zanubrutinib + obinutuzumab vs obinutuzumab solo en pacientes con ≥2 líneas previas.

• ORR: 69 % vs 46 % (p = 0.001).

• CR: 39 % vs 19 %.

• PFS: 28 meses vs 10.4 meses (HR 0.50).

• 🟢 Buena tolerancia, sin toxicidades inesperadas.

✅ Zanubrutinib + obinutuzumab está aprobado por FDA y EMA para R/R FL.

📉 La monoterapia con BTKi (como ibrutinib) muestra eficacia modesta.

🔄 Las combinaciones (ej. zanubrutinib + obinutuzumab) son más eficaces y duraderas.

🔍 No hay comparaciones directas entre BTKi y esquemas con lenalidomida (R²), por lo que la elección debe basarse en:

• Tratamientos previos

• Tolerancia individual

• Experiencia clínica

🧪 CAR T-cell

• ZUMA-5 (axicabtagén ciloleucel): ORR del 92 %, RC del 74 %.

• ELARA (tisagenlecleucel): RC del 69.1 % sin toxicidad neurológica ≥ grado 3.

• Altamente efectivos pero con limitaciones por toxicidad y acceso.

🔀 Anticuerpos biespecíficos

• Actúan reclutando linfocitos T hacia células B tumorales.

• Ejemplos: mosunetuzumab, glofitamab, epcoritamab.

• Alta eficacia con mejor perfil de seguridad que CAR-T.

Aquí un resumen de los ensayos clínicos que muestran eficacia con BsAbs y CAR-T en R/R FL

🔬 Inhibidores de PI3K: Entre eficacia y toxididad

Los inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) fueron una clase prometedora para el tratamiento del R/R FL, dado su rol en la señalización de células B. Sin embargo, su desarrollo clínico ha sido limitado por toxicidades inmunomediadas graves y un perfil de seguridad complejo.

🧬 Trasplante autólogo y alogénico

El trasplante autólogo ha sido históricamente una opción terapéutica para pacientes jóvenes y en buen estado general con R/R FL, especialmente tras una recaída temprana (POD24).

📌 Consideraciones clave:

• 🧪 En estudios retrospectivos y de cohortes:

  • Supervivencia libre de progresión (PFS) prolongada, con tasas de 40-60 % a 5 años.

  • Beneficio particularmente notable en pacientes con recaída temprana (<24 meses) o respuesta parcial a la inmunoquimioterapia.

• 🧬 Limitaciones:

  • No hay ensayos fase III aleatorizados comparando ASCT con nuevas terapias (ej. CAR-T).

  • Morbilidad asociada (infecciones, toxicidad hematológica) y riesgo de segundos neoplasias.

  • Poco utilizado en la era de CAR-T y terapias dirigidas, excepto en centros especializados o como consolidación tras respuesta.

🔵 Rol actual:

• Opción válida en pacientes jóvenes, fit y con recaídas precoces.

• Disminución en su uso por la disponibilidad de alternativas menos tóxicas y más eficaces (CAR-T, bispecíficos).

🧬 Inhibidores de EZH2: una opción dirigida a la mutación

Los inhibidores de EZH2 representan una de las estrategias más innovadoras en el tratamiento del linfoma folicular R/R, particularmente en pacientes con mutaciones en el gen EZH2, una alteración epigenética frecuente en esta neoplasia.

🔬 ¿Qué es EZH2?

• EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) es una metiltransferasa que forma parte del complejo PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2).

• Regula la represión génica epigenética mediante la tri-metilación de la histona H3 en la lisina 27 (H3K27me3).

• Las mutaciones activadoras de EZH2 (como Y641) contribuyen a la oncogénesis en FL al bloquear la diferenciación celular y favorecer la proliferación maligna.

💊 Tazemetostat: el primer inhibidor de EZH2 aprobado, gracias a un estudio fase 2 multicéntrico

🧠 Opinión de los expertos

• La elección terapéutica debe considerar factores individuales: comorbilidades, acceso a terapia celular, mutaciones moleculares y preferencias del paciente.

• BsAbs y CAR-T han revolucionado el manejo del R/R FL, pero aún queda por definir el lugar ideal para cada tratamiento.

🔭 Perspectivas futuras

Numerosos ensayos están en curso para explorar nuevas combinaciones y terapias dirigidas. Se espera que algunos se conviertan en nuevas opciones estándar.

y más de 21 ensayos adicionales en curso...

🧾 ¿Qué concluyeron?

Los avances recientes, en especial CAR-T y anticuerpos biespecíficos, han cambiado drásticamente el enfoque terapéutico del linfoma folicular R/R. Sin embargo, la heterogeneidad biológica y clínica del FL demanda un enfoque personalizado, y los estudios en curso definirán los estándares del futuro cercano. La integración de terapias dirigidas, inmunoterapia y plataformas celulares promete una nueva era de manejo más preciso y eficaz.