Las mutaciones IDH1 definen un subtipo molecular con tendencia a mayor supervivencia en cáncer de la vía biliar en vida real

El cáncer de la vía biliar es una entidad altamente heterogénea, que incluye colangiocarcinomas intrahepáticos y extrahepáticos, así como cáncer de vesícula biliar. En este escenario, las mutaciones en IDH1 han emergido como un marcador molecular distintivo, especialmente en los tumores intrahepáticos, con implicaciones biológicas y terapéuticas relevantes.

Aunque los inhibidores de IDH1 han demostrado eficacia en ensayos clínicos, existía una necesidad no cubierta de datos en vida real que permitieran entender cómo se comportan estos pacientes fuera del entorno controlado de los estudios pivotales. Con este objetivo, el registro RETUD ofrece una oportunidad única para analizar una cohorte nacional amplia y representativa.

🧪 ¿Qué hicieron?

Se realizó un análisis retrospectivo de vida real a partir del registro español RETUD, que incluyó pacientes diagnosticados de cáncer de la vía biliar entre el 1 de enero de 2017 y el 30 de mayo de 2025.

El estado de IDH1 se determinó mediante secuenciación de nueva generación (NGS), PCR, inmunohistoquímica (IHQ) o pirosecuenciación (PSQ). El análisis incorporó variables demográficas, clínicas, moleculares, tratamientos administrados y resultados de eficacia, incluyendo tasa de respuesta objetiva (ORR), supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS), estimadas mediante el método de Kaplan-Meier.

📊 ¿Qué encontraron?

El estado mutacional de IDH1 se evaluó en 445 pacientes procedentes de 31 centros. De ellos, 73 pacientes (16,4%) presentaron mutaciones patogénicas en IDH1, siendo R132C la más frecuente (53,4%).

Los pacientes con IDH1 mutado mostraron un perfil clínico característico:

• Edad mediana al diagnóstico: 64,5 años

• Predominio femenino: 65,7%

• Localización intrahepática: 91,8%Enfermedad metastásica: 77,8%

En cuanto al abordaje terapéutico, casi la totalidad recibió tratamiento sistémico (98,7%), y un 20% fue tratado con inmunoterapia. Entre los pacientes con IDH1 mutado, el 27,4% recibió terapia dirigida anti-IDH1, siendo los esquemas más frecuentes en primera y segunda línea CISGEM (71,6%) y FOLFOX (41,2%), respectivamente.

⏱️ Supervivencia y eficacia

Con un seguimiento mediano de 16,7 meses, la supervivencia global mediana (OS) fue:

• 20,2 meses en pacientes IDH1 mutados18,4 meses en pacientes IDH1 wild-type, sin diferencias estadísticamente significativas (p=0,270)

Sin embargo, al analizar el impacto del tratamiento dirigido, se observó una tendencia consistente hacia una mayor supervivencia:

• 26,1 meses en pacientes IDH1 mutados tratados con anti-IDH1

• 20,0 meses en aquellos no tratados con terapias dirigidas

En primera línea, la PFS mediana fue de 8,3 meses en el grupo IDH1 mutado frente a 6,1 meses en IDH1 wild-type. La ORR fue del 22,4% y 28,9%, respectivamente.

🧠 Perfil molecular: más allá de IDH1

Un hallazgo relevante fue que el 67,1% de los pacientes con IDH1 mutado presentaron coexpresión de otros biomarcadores, aunque solo 8 casos fueron ESCAT-I. Las co-mutaciones más frecuentes incluyeron CDKN2A (20,4%), CDKN2B (16,3%) y ARID1A (16,3%).

Por el contrario, las alteraciones en la vía RAS/MAPK (KRAS, BRAF, ERBB2) fueron menos frecuentes en el grupo IDH1 mutado, al igual que las alteraciones en la vía TP53/RB, reforzando la idea de que se trata de un subtipo molecular biológicamente diferenciado.

🔍 ¿Qué concluyeron?

Este análisis del registro RETUD aporta una caracterización robusta en vida real de los pacientes con cáncer de la vía biliar IDH1 mutado en España. Aunque las diferencias en supervivencia no alcanzaron significación estadística, los datos muestran una tendencia clara hacia mejores resultados en los pacientes tratados con terapias anti-IDH1.

En conjunto, el estudio refuerza el valor de identificar de forma sistemática las mutaciones IDH1 en el BTC y respalda el papel de las terapias dirigidas como una estrategia relevante en este subgrupo molecular, consolidando la importancia de la medicina de precisión también en el mundo real.