Larotrectinib ofrece beneficios clínicos sostenidos en cáncer de pulmón con fusión TRK, independientemente de terapias previas

Los genes de fusión NTRK actúan como impulsores oncogénicos en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), aunque con una frecuencia baja (~0,2%). Larotrectinib, un inhibidor TRK altamente selectivo, activo en sistema nervioso central (SNC), ha sido aprobado para el tratamiento tumor-agnóstico en pacientes pediátricos y adultos con fusiones NTRK. En este análisis actualizado, se evaluó su eficacia en pacientes con CPNM con fusión TRK, según líneas previas de tratamiento sistémico y el estado funcional según la escala ECOG.

¿A quienes incluyeron?

El estudio incluyó a 32 pacientes con cáncer de pulmón con fusión TRK, 12 de ellos con metástasis en SNC. La edad media fue de 55.5 años. El  59 % eran mujeres. La mayoría presentaba fusión NTRK1 (75 %) y adenocarcinoma como histología predominante (94 %). Un 97 % había recibido tratamiento sistémico previo, con una mediana de 2 líneas anteriores. Además, un 41 % recibió inmunoterapia previa.

¿Qué hicieron?

Los pacientes fueron tratados con larotrectinib 100 mg por vía oral dos veces al día. Este análisis integró datos de los ensayos clínicos NCT02122913 y NCT02576431 (NAVIGATE).

📅 Fecha de corte de datos: 20 de julio de 2023

¿Qué encontraron?

La tasa de respuesta objetiva (ORR) global fue de 66 % (IC 95 %: 47–81), con respuestas completas en 13 % y parciales en 53 %.

🧪 ORR por subgrupo

La mediana de duración de respuesta (DoR) fue de 34 meses con un 47 % de respuestas sostenidas a 4 años.

La mediana de PFS fue de 22 meses (IC 95 %: 10–NE), con un 34 % libre de progresión a 4 años.

La supervivencia global (OS) alcanzó una mediana de 39 meses (IC 95 %: 17–NE), con un 38 % vivo a 4 años.

Y la seguridad del medicamento

Los eventos adversos relacionados al tratamiento (TRAEs) fueron en su mayoría grado 1–2. El 28 % presentó TRAEs grado 3–4, siendo los más comunes:

• Elevación de enzimas hepáticas: ALT 6.3 %, AST 9.4 %

• Aumento de peso 9.4 %

• Mialgia 3.1%

• Estreñimiento 3.1%

Un paciente suspendió el tratamiento debido a toxicidades hepáticas.

Hallazgos por distribución de genes de fusión NTRK

Se identificaron 16 socios de fusión únicos en los pacientes con cáncer de pulmón con fusión TRK, siendo TPM3::NTRK1 el más frecuente, presente en 9 pacientes (28 %). La mayoría de las fusiones involucraron el gen NTRK1 (n=24), seguido de NTRK3 (n=8). Un paciente presentó dos fusiones distintas simultáneamente: TCF4::NTRK1 y UNC13B::NTRK3. Estos datos confirman la heterogeneidad molecular de este tipo de cáncer y refuerzan la importancia de realizar pruebas de secuenciación de nueva generación (NGS) para identificar las fusiones específicas que puedan beneficiar de terapias dirigidas como larotrectinib.

Larotrectinib demostró beneficio clínico sostenido y un perfil de seguridad favorable en pacientes con cáncer de pulmón avanzado o metastásico con fusión TRK, incluyendo aquellos con múltiples tratamientos previos, mal estado funcional o metástasis en SNC.

Estos resultados respaldan el uso ampliado de paneles de secuenciación de nueva generación (NGS) que incluyan fusiones NTRK, para identificar pacientes candidatos a tratamientos dirigidos.