La terapia dirigida adyuvante muestra mayor eficacia que la inmunoterapia en melanoma estadio IIIA

A diferencia de los estadios IIIB–IIID, los pacientes con melanoma estadio IIIA presentan un riesgo moderado de recurrencia, y están subrepresentados en los ensayos clínicos clave que evaluaron anti-PD1 e inhibidores BRAF/MEK. Las guías actuales sugieren individualizar el tratamiento, pero faltan datos sólidos para tomar decisiones informadas. Este estudio responde a esa necesidad evaluando tres cohortes: tratamiento con anti-PD1, TT y observación.

🧪 ¿Qué hicieron?

Se incluyeron 628 pacientes con melanoma cutáneo estadio IIIA (AJCC v8) diagnosticado entre 2018 y 2021 en 34 centros oncológicos de Australia, Europa y EE.UU.

• Tratamientos:

  • Anti-PD1: pembrolizumab o nivolumab (n=256)

  • Terapia dirigida (TT): dabrafenib + trametinib (n=80)

  • Observación (OBS): sin tratamiento adyuvante (n=292)

Criterios de inclusión: enfermedad resecada, confirmación histológica de estadio IIIA, sin tratamiento adyuvante previo, incluyendo pacientes con metástasis ganglionares ≤1 mm.

Seguimiento mediano: 2.6 años. Se evaluaron supervivencia libre de recaída (RFS), supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) y toxicidad.

👥 Los pacientes tenían una mediana de edad de 55 años, BRAF mutado en el 40.2%, y la mayoría con compromiso ganglionar en axila o ingle. El 39% tenía depósitos ganglionares >1 mm, mientras que el 60.8% tenía depósitos ≤1 mm.

• El grupo TT tuvo menor proporción de factores de mal pronóstico.

• El grupo anti-PD1 presentaba más frecuentemente: ulceración, enfermedad N2a, depósitos >1 mm, y extensión extranodal.

La duración mediana del tratamiento fue 10.8 meses y la principal causa de discontinuación fue toxicidad (13.3% en anti-PD1 y 21.2% en TT).

⏱️ ¿Qué encontraron?

RFS y DMFS

Se evaluaron los desenlaces principales de recurrencia y metástasis a distancia:

• RFS a 2 años:

  • Anti-PD1: 79.3%

  • TT: 98.6%

  • OBS: 84.3%

  
  

• DMFS a 2 años:

  • Anti-PD1: 88.4%

  • TT: 100%OBS: 91.1%

🔎 El TT demostró superioridad estadísticamente significativa respecto a anti-PD1 y OBS (p<0.005). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre OBS y anti-PD1. En pacientes con mutación BRAF V600, TT también mostró mejoras en RFS y DMFS frente a OBS y anti-PD1, mientras que en BRAF wildtype, no se encontraron diferencias.

🧠 Además, los pacientes con depósitos ganglionares ≤1 mm tuvieron mejores resultados (RFS: 88.8%) que aquellos con >1 mm (RFS: 77.7%).

Factores clínicopatológicos y riesgo de recaída

Se exploraron predictores de recurrencia en los grupos anti-PD1 y OBS. En ambos, un Breslow thickness mayor y una tasa mitótica elevada se asociaron a mayor riesgo de recaída (p<0.05). En el grupo OBS, los pacientes con metástasis ganglionares cervicales (cuello) tuvieron un riesgo 3.82 veces mayor de recurrencia (p<0.001), pero esto no se confirmó en el grupo anti-PD1. En análisis multivariado, el tratamiento con anti-PD1 no redujo significativamente el riesgo de recaída comparado con OBS (HR:0.86).

⚠️ ¿Qué pasa con la seguridad?

El estudio analizó los efectos adversos en los grupos tratados, observando diferencias relevantes:

🔍 No se registraron muertes relacionadas al tratamiento. Aunque TT mostró más eventos agudos, anti-PD1 se asoció a más toxicidad persistente, lo cual es clave en pacientes con bajo riesgo absoluto de recaída.

📌 ¿Qué concluyeron?

Este estudio confirma que el melanoma estadio IIIA tiene un pronóstico relativamente favorable, con una recurrencia moderada. La terapia adyuvante con anti-PD1 no mejoró significativamente la RFS o la DMFS frente a la observación, lo que sugiere que observar puede ser una opción válida en pacientes con bajo riesgo. En cambio, la terapia dirigida (TT) se asoció con mejores desenlaces, aunque con menor número de pacientes y menor duración de seguimiento, lo que requiere cautela al interpretar los resultados.

La decisión sobre adyuvancia en estadio IIIA debe individualizarse, considerando factores clínicos, mutación BRAF y perfil de toxicidad. Se necesitan estudios prospectivos específicos para esta subpoblación.