La separación de fase líquida en sarcoma: Un nuevo enfoque para la patogénesis y el tratamiento

El sarcoma es un tipo de cáncer de origen mesenquimatoso con alta heterogeneidad genética y gran resistencia a las terapias convencionales. A pesar de los avances en oncología, el tratamiento de estos tumores sigue siendo un reto debido a su diversidad subtipológica y a la falta de terapias dirigidas eficaces.

Uno de los hallazgos recientes más prometedores en biología tumoral es la separación de fase líquida (LLPS), un mecanismo mediante el cual las células organizan proteínas y ácidos nucleicos en compartimentos sin membranas, llamados orgánulos sin membrana (MLOs, por sus siglas en inglés). Este fenómeno, que en condiciones normales participa en procesos como la regulación del ADN y la transcripción genética, se ha asociado con la disfunción celular y la progresión tumoral cuando se encuentra alterado.

El objetivo del estudio fue descifrar el papel de la LLPS en el desarrollo del sarcoma, analizando cómo este mecanismo puede influir en la oncogénesis, la resistencia al tratamiento y la identificación de nuevas dianas terapéuticas.

🧬 Mecanismos de la separación de fase líquida en sarcomas

El estudio revisó los mecanismos mediante los cuales la LLPS puede contribuir a la malignidad del sarcoma. Entre los hallazgos clave, se identificaron varias formas en las que la alteración de este proceso celular podría fomentar el crecimiento tumoral:

✅ Promoción de la metástasis y evasión inmune: Se observó que ciertos condensados celulares formados por LLPS facilitan la migración y diseminación de las células tumorales, además de inhibir la respuesta inmune antitumoral. 

✅ Disrupción de genes supresores de tumores: La LLPS puede contribuir a la inactivación de genes clave como p53, favoreciendo la proliferación descontrolada de las células malignas. 

✅ Inflamación tumoral y angiogénesis: La formación de condensados tumorales puede estar relacionada con procesos inflamatorios crónicos y la generación de vasos sanguíneos que alimentan el tumor. 

✅ Resistencia a tratamientos convencionales: Se ha evidenciado que proteínas involucradas en la LLPS pueden modificar la sensibilidad de las células tumorales a la quimioterapia y otros tratamientos.

🔬 Impacto en distintos subtipos de sarcoma

Los investigadores analizaron cómo la LLPS está presente en diversos subtipos de sarcoma, incluyendo osteosarcoma, liposarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma sinovial y sarcoma de Kaposi.

🔹 Osteosarcoma: Se encontró que la LLPS regula circuitos transcripcionales esenciales para el crecimiento del tumor y su resistencia a quimioterapia. Se identificaron genes como HOXB8 y FOSL1, cuya activación está mediada por este proceso. 

🔹 Liposarcoma: En este subtipo, la fusión de proteínas como FUS-CHOP genera condensados que favorecen la proliferación tumoral. 

🔹 Sarcoma de Ewing: La translocación cromosómica característica EWS-FLI1 puede inducir LLPS, afectando la reparación del ADN y promoviendo la supervivencia celular. 

🔹 Sarcoma sinovial: La LLPS facilita la agregación de proteínas como SS18-SSX, que alteran la regulación epigenética y favorecen el crecimiento del tumor. 

🔹 Sarcoma de Kaposi: Se evidenció que la LLPS juega un papel en la evasión del sistema inmune, permitiendo la replicación del virus del sarcoma de Kaposi (KSHV).

🧪 Nuevas estrategias terapéuticas basadas en LLPS

El estudio también revisó el potencial de los inhibidores de LLPS como una nueva vía para tratar el sarcoma. Algunas estrategias incluyen:

✔️ Moléculas naturales con actividad antitumoral: Se ha identificado que compuestos como la curcumina y el epigalocatequina galato (EGCG) pueden inhibir la LLPS y reducir la agresividad del sarcoma. 

✔️ Inhibidores sintéticos dirigidos a la LLPS: Se están evaluando fármacos como JQ1 (dirigido a genes de súper potenciadores) y GSK-J4 (que interfiere en la formación de condensados de HOXB8 y FOSL1 en osteosarcoma). 

✔️ Combinación de terapias: El uso de fármacos dirigidos contra LLPS junto con terapias convencionales como quimioterapia o inmunoterapia podría mejorar la respuesta clínica y reducir la resistencia tumoral.

📊Fármacos en investigación mediante inhibición de LLPS

Esta investigación aporta una nueva perspectiva sobre el papel de la LLPS en el desarrollo del sarcoma y su potencial como diana terapéutica. La comprensión de cómo los condensados biomoleculares influyen en la proliferación y resistencia tumoral abre la puerta a tratamientos más específicos y eficaces.

A futuro, será clave desarrollar inhibidores más selectivos que bloqueen la LLPS sin afectar procesos celulares normales. Además, se necesitarán ensayos clínicos que evalúen la combinación de terapias dirigidas contra LLPS con tratamientos convencionales, con el objetivo de mejorar las tasas de supervivencia y reducir la toxicidad en pacientes con sarcoma.

La biología de la fase líquida en sarcomas representa un nuevo horizonte en la investigación oncológica, con el potencial de transformar el tratamiento de estos tumores altamente agresivos.