La secuenciación genética revela diferencias clave en cáncer de pulmón escamoso según el historial de tabaquismo

El cáncer de pulmón escamoso, una de las formas principales del carcinoma de pulmón no microcítico, se asocia comúnmente al tabaquismo, aunque entre el 10% y 15% de los casos ocurren en personas sin historial de fumar. Las alteraciones genómicas accionables (AGAs) tienen un impacto crucial en las decisiones terapéuticas. Sin embargo, las diferencias moleculares en pacientes fumadores y no fumadores con sqNSCLC no han sido suficientemente caracterizadas. Una de las herramientas diagnósticas utilizadas para detectar AGAs es la secuenciación de próxima generación (NGS) , por esto un grupo de investigadores realizó un estudio retrospectivo en el que analizó una cohorte extensa utilizando utilizando la NGS para entender estas diferencias.

¿Qué y cómo lo  hicieron?

El estudio incluyó a 2891 pacientes, de los cuales 2862 (98%) eran fumadores actuales o anteriores y 63 (2%) nunca habían fumado. Las muestras tumorales se analizaron mediante NGS, utilizando paneles de genes que incluyeron hasta 20,000 genes. El contenido mutacional tumoral (TMB) se calculó excluyendo variantes germinales conocidas, y se clasificaron los tumores según su expresión de PD-L1 utilizando inmunohistoquímica (IHC). Además, se realizó secuenciación de transcriptoma completo (WTS) para identificar vías moleculares enriquecidas y se estimó el microambiente tumoral (TME) utilizando firmas génicas relacionadas con linfocitos T.

Los datos clínicos también se integraron para evaluar la supervivencia global (OS) y el tiempo en terapia (TOT) como marcador de la supervivencia libre de progresión (PFS).

¿Qué encontraron?

Entre los 2.891 pacientes con estado de tabaquismo documentado, 2.862 (98%) eran fumadores habituales y 63 (2%) nunca habían fumado. La mediana de edad (69 años frente a 69 años) y el género (37% mujeres frente a 43% mujeres) fueron similares entre las cohortes de fumadores y no fumadores, respectivamente. Un mayor porcentaje de fumadores habituales eran blancos (70%) en comparación con los que nunca fumaron (41%).

El panorama genómico del CPCNP escamoso fue significativamente diferente entre los que nunca fumaron y los que alguna vez fumaron. Las alteraciones patógenas en TP53 fueron significativamente más frecuentes en los fumadores habituales (91.5% frente a 63.9%), mientras que las alteraciones patógenas en MET y las mutaciones en EGFR fueron significativamente más frecuentes en los que nunca fumaron (9.5% frente a 0.4% y 7.9% frente a 0.4%, respectivamente).

Los datos de expresión de PD-L1 estaban disponibles para tumores de 2672 fumadores habituales y 57 que nunca fumaron. El porcentaje de pacientes con estado PD-L1 bajo/intermedio/alto (TPS < 1%, TPS 1-49% y TPS 50%) entre los fumadores habituales y los que nunca fumaron fue 41.7%, 35.3%, 23% y 28%, 31.6% 40.4%, respectivamente. Solo la prevalencia de expresión alta de PD-L1 fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Imagen tomada de articulo original con fines educativos e informativos. Carga de PDL-1 en fumadores y no fumadores.

El análisis GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) mostró que en fumadores se enriquecieron vías relacionadas con E2F, punto de control G2M, objetivos MYC y reparación del ADN. En no fumadores, se destacaron vías como la respuesta inflamatoria, rechazo de aloinjertos, IL-6/JAK/STAT, señalización KRAS, interferón-α/γ y TNF-α/NF-κB, todas con FDR <0.25.

En otros datos de interés, la mediana de OS no fue diferente entre los fumadores habituales y los que nunca fumaron con CPCNP escamoso (15.8 frente a 17.3 meses, respectivamente; HR 1,090). El tiempo en terapia (TET) como sustituto de la supervivencia libre de progresión (SLP), centrándose específicamente en la terapia que contiene pembrolizumab (la inmunoterapia más utilizada en esta cohorte), se evaluó para los fumadores habituales (n=556) y los que nunca fumaron (n=15). La mediana de TET para pembrolizumab fue numéricamente menor a los 5.5 meses para los fumadores habituales en comparación con los 9.7 meses para los que nunca fumaron (HR 1,636).

Lo que concluyeron

El estudio subraya que los no fumadores con sqNSCLC presentan una alta prevalencia de alteraciones accionables en MET y EGFR, lo que refuerza la importancia de realizar pruebas de NGS para la toma de decisiones terapéuticas. Además, las diferencias en el microambiente tumoral sugieren enfoques personalizados para mejorar la eficacia de las inmunoterapias. Estos hallazgos respaldan la incorporación sistemática de la NGS en el diagnóstico y manejo inicial de pacientes con sqNSCLC, independientemente de su historial de tabaquismo.