La edad actúa como un continuo de riesgo en Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

La LMA es una enfermedad que afecta predominantemente a los pacientes mayores, pero se manifiesta en todo el espectro de edad. Históricamente, el desenlace del paciente ha dependido de factores clínicos (como la edad y el estado funcional) y factores de la enfermedad (como las anomalías citogenéticas y moleculares). El deterioro de la supervivencia con la edad está bien establecido y a menudo dicta las opciones de tratamiento, incluyendo la elegibilidad para quimioterapia intensiva. Sin embargo, en la era de la clasificación genómica expedita , la comprensión de la biología subyacente y las mutaciones driver ha mejorado drásticamente, llevando a terapias dirigidas . El estudio investigó si las características moleculares y los resultados de supervivencia respaldan la distinción rutinaria de "pacientes jóvenes" y "pacientes mayores", ya que estas categorías arbitrarias pueden sesgar los resultados y el entendimiento de las respuestas a la terapia.

 📊 ¿Qué hicieron? 

El estudio incluyó 2823 pacientes adultos con LMA provenientes de dos cohortes cooperativas::

1743 pacientes del grupo CALGB/Alliance (EE. UU.) y 1080 pacientes del AMLCG (Alemania), 

El tratamiento de todos los pacientes incluidos en los análisis de desenlace (n=2756) consistió en terapia de inducción intensiva basada en citarabina. Se consideró el rendimiento del trasplante alogénico de células madre (HSCT) como una variable independiente.

Los pacientes recibieron quimioterapia de inducción basada en citarabina. Se realizaron análisis moleculares mediante plataformas de secuenciación dirigida que abarcaron 24 genes asociados con AML. Además, se estudiaron las alteraciones citogenéticas mediante análisis de cultivos de médula ósea y sangre no estimulados. Los paneles moleculares de EE. UU. y Alemania compartieron 24 genes asociados a LMA. Las frecuencias de mutación se determinaron en intervalos de 5 años (de 18-24 hasta ≥75 años).

Las características pretratamiento de los pacientes con AML eran:

📈 ¿Qué encontraron? 

La mediana de edad de la cohorte completa fue de 55 años (rango: 18–92). El riesgo genético, clasificado según la European LeukemiaNet (ELN) 2022, mostró que el 39% de los pacientes se encontraban en el grupo de riesgo adverso y que aproximadamente un 34% de los pacientes estaban en el grupo de riesgo favorable

Mutaciones genéticas

El análisis en intervalos de 5 años reveló que las alteraciones genéticas se agruparon en tres patrones de frecuencia asociados a la edad, que fueron notablemente similares en las cohortes de EE. UU. y Alemania.

Los autores no pudieron identificar un punto de corte de edad específico que marcara un cambio consistente en los patrones de las alteraciones genéticas.

La OS

La supervivencia global (OS) mostró un acortamiento casi lineal con el aumento de la edad en todos los pacientes (P<0.001), lo que reitera la edad como un factor pronóstico crucial. Este patrón se mantuvo dentro de cada grupo de riesgo ELN 2022.

A pesar de la estratificación por ELN, la edad sigue siendo un factor importante para determinar la OS dentro de cada grupo de riesgo. El análisis no identificó un punto de corte de edad específico para dividir a los pacientes con mejor o peor OS, lo que apoya la idea de que la edad es un continuo en la LMA.

Resultados por grupo de edad

Al centrarse en mutaciones clínicamente dirigibles, el estudio encontró que la edad tiene un impacto pronóstico negativo

Los resultados de OS en pacientes con LMA mutada por IDH1, IDH2, FLT3-ITD y FLT3-TKD muestran una tendencia negativa en la supervivencia a medida que aumenta la edad, con una disminución significativa de la OS en grupos de mayor edad (p < 0.001). En los pacientes con IDH1 mutado, los pacientes más jóvenes (18-24 años) presentan la mejor supervivencia, mientras que la supervivencia disminuye considerablemente a medida que la edad aumenta, especialmente para los pacientes mayores de 70 años. El patrón es similar en los pacientes con IDH2 mutado y con FLT3-ITD mutado, donde la supervivencia también se reduce a medida que la edad aumenta. Los pacientes con FLT3-TKD mutado siguen una tendencia similar, con una supervivencia más baja en los grupos de mayor edad, destacando especialmente en los de 75+ años. Estos datos refuerzan la relación entre la edad y el pronóstico en LMA, indicando que los resultados clínicos de estos pacientes son peores en los grupos de mayor edad, independientemente de la mutación genética.

🧬 ¿Qué concluyeron?

Este estudio es uno de los primeros en ofrecer una descripción a gran escala de los patrones de mutación y supervivencia de la AML en adultos, cruzando datos de EE. UU. y Alemania. Se concluye que la edad es un factor importante en el pronóstico de AML, pero que no existe una frontera clara que distinga a los pacientes jóvenes de los mayores. Los resultados sugieren que, aunque los factores genéticos son determinantes en la supervivencia, la edad también debe ser considerada como un factor continuo que debe ser integrado con otras características moleculares para una estratificación más precisa del riesgo. La tendencia a utilizar límites de edad estrictos en los ensayos clínicos podría limitar la accesibilidad a tratamientos efectivos para muchos pacientes, especialmente en una era donde las terapias dirigidas están cambiando la forma de abordar la AML. Los inhibidores dirigidos, como los que afectan a IDH1 y IDH2, tienen un impacto pronóstico que también depende de la edad, lo que subraya la necesidad de una mayor flexibilidad en los criterios de inclusión en ensayos clínicos.