La combinación de inmunoterapias reprograma linfocitos CD8+ y mejora respuestas en cáncer de cabeza y cuello

Aunque la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, la mayoría de los pacientes no responde de forma sostenida. En el contexto neoadyuvante del HNSCC, donde se puede estudiar la inmunidad antitumoral antes de la cirugía, surge una pregunta clave: ¿qué combinaciones inmunoterapéuticas inducen respuestas más profundas y por qué? Este estudio exploró los efectos clínicos y celulares de tres estrategias: nivolumab solo, Nivo+Ipi y Nivo+Rela, para evaluar su impacto en los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) CD8+.

🧪 Resultados clínicos: respuestas más profundas con combinaciones

Participaron 38 pacientes con HNSCC estadio III/IVa, evaluados según el grado de respuesta patológica (pTR):

• Nivo+Rela: 73.3 % mostró alguna regresión tumoral, con un 26.7 % alcanzando pTR-2 (≤50 % tumor viable).

• Nivo+Ipi: 63.6 % respondió, con 36.4 % logrando pTR-2.

• Nivolumab solo: 41.6 % respondió, pero solo un 8.4 % alcanzó pTR-2.

🧬 El único caso con respuesta patológica completa (0 % tumor viable) fue del brazo Nivo+Rela.

📉 El 37.5 % de los pacientes logró una reducción del estadio clínico al patológico, siendo más común con combinaciones (46.7 % en Nivo+Rela vs. 23 % con Nivo solo).

💡 Aunque no hubo diferencias significativas en la supervivencia global (OS) o libre de enfermedad (DFS), los pacientes con pTR-2 mostraron una tendencia a mejor DFS (100 % vs. 83.7 %) y OS (100 % vs. 87.1 %) a 3 años.

⚠️ Toxicidad

Se reportaron eventos adversos relacionados al tratamiento (TRAE) en el 60.9 % de los pacientes. Los efectos de grado ≥3 fueron más frecuentes en el brazo Nivo (4 casos), seguidos de Nivo+Ipi (1 caso) y Nivo+Rela (1 caso). Ningún paciente debió abandonar la terapia por toxicidad.

🧬 CD8+ TIL: perfiles transcripcionales distintos desde el inicio

Los investigadores analizaron 372.914 CD3+ TIL y descubrieron que los linfocitos CD8+ de pacientes que respondieron mostraban perfiles transcripcionales únicos desde el inicio:

• En Nivo+Ipi, los CD8+ TIL de pacientes pTR-2 expresaban genes asociados a memoria, citotoxicidad y activación (GZMM, IL32, LTB).

• En Nivo+Rela, destacaban genes relacionados con respuesta a IFN tipo I (MX1, IFI6, STAT1), agotamiento inmunológico (TOX, LAG3), y perfil efector.

Esto sugiere que la respuesta inmunitaria es específica según el régimen usado.

📈 Nivo+Rela incrementa CD8+ TIL en los tumores tratados

El tratamiento con Nivo+Rela indujo un aumento significativo en la infiltración de linfocitos CD8+ tras la terapia (p = 0.032). Este aumento también se evidenció por inmunofluorescencia, especialmente en la zona marginal del tumor (r = 0.74, p = 0.022), y se correlacionó con la respuesta tumoral (p = 0.0054).

🔄 Cambios fenotípicos y transcripcionales post-tratamiento

Tras la terapia:

• Nivo+Rela disminuyó células agotadas (C08_TEX-ISG^high) e incrementó células de memoria efectora (C04_TEM-ISG^low), favoreciendo un perfil más funcional.

• Se identificaron 12 subtipos de CD8+ TIL, siendo los más dinámicos C04_TEM-ISG^low y C07_TRM-ICR^low, asociados a mejor respuesta.

• Estos cambios no se observaron en pacientes sin respuesta (pTR-0).

🧬 Dinámica clonal: expansión y diversidad bajo Nivo+Rela

El análisis clonal (scTCR-seq) mostró que Nivo+Rela aumentó significativamente la diversidad de TCR (p = 0.006) en tumores pTR-2. También se observó una transición desde perfiles agotados a memoria efectora, indicando reprogramación funcional.

⚙️ Regímenes efectivos actúan sobre linfocitos en distintos estados de activación

Nivo+Ipi expandió linfocitos preexistentes ya en estados activados (TEM/TRM), mientras que Nivo+Rela reprogramó linfocitos agotados hacia estados más funcionales. Ambos convergieron hacia un perfil común de memoria efectora o residente en tejido, esencial para la inmunidad antitumoral.

🧬 Nivo+Rela reprograma linfocitos tumor-reactivos con firmas IFN-I

Finalmente, se identificaron clones tumor-reactivos con expresión de CD39, CD103 y CXCL13. Solo en Nivo+Rela, estos clones redujeron la expresión de genes de agotamiento e IFN-I, y adquirieron perfiles funcionales. Esta reprogramación no se observó con Nivo+Ipi.

🧩 Redefiniendo la inmunoterapia personalizada 🧠💥

Este estudio evidencia que las combinaciones inmunoterapéuticas tienen mecanismos distintos de acción sobre los linfocitos CD8+ tumor-infiltrantes. Mientras Nivo+Ipi expande poblaciones ya funcionales, Nivo+Rela transforma linfocitos disfuncionales en células efectivas, abriendo la puerta a estrategias personalizadas. La inmunoterapia neoadyuvante se posiciona como una herramienta prometedora para mejorar el control tumoral y prolongar la supervivencia en pacientes con HNSCC.