La combinación de inhibidores EGFR y ALK: una estrategia prometedora ante resistencia en NSCLC avanzado

En pacientes con NSCLC avanzado y mutaciones en EGFR, los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) han transformado el manejo clínico, mejorando significativamente los resultados de supervivencia. Sin embargo, la resistencia adquirida es inevitable y, en hasta un 30% de los casos, esta ocurre por mecanismos fuera del objetivo inicial del fármaco. Entre las alteraciones emergentes, destacan las fusiones de ALK, que aparecen en 1% a 4% de los pacientes tras el uso prolongado de terapias dirigidas a EGFR. Este fenómeno plantea una pregunta crítica: ¿cómo ajustar el tratamiento al identificar una alteración de ALK?.

Clasificación de las alteraciones de ALK

Las alteraciones en ALK se clasifican en mutaciones puntuales y fusiones génicas. Mientras que las fusiones de ALK, como EML4-ALK, actúan como impulsores primarios en NSCLC, las mutaciones puntuales suelen emerger como mecanismos de resistencia tras tratamientos previos con TKIs dirigidos a ALK. Estudios recientes muestran que las fusiones adquiridas de ALK se identifican predominantemente mediante biopsia líquida o biopsia tisular con secuenciación de nueva generación (NGS). Aunque la biopsia líquida es menos invasiva, su sensibilidad es inferior cuando la carga tumoral es baja, lo que puede dificultar la detección de fusiones funcionales.

Además, no todas las fusiones de ALK identificadas por NGS de ADN son activas o contribuyen a la resistencia clínica, especialmente cuando se detectan pares de fusión poco comunes. La validación complementaria mediante inmunohistoquímica o secuenciación de ARN se vuelve crucial en estos casos para confirmar su relevancia funcional.

Terapia combinada: un enfoque práctico

Un caso reportado recientemente ilustra el potencial de la terapia combinada. Se trató de una paciente de 61 años con NSCLC en estadio IV y mutación EGFR L858R, previamente tratada con osimertinib. Ante la progresión de la enfermedad, una biopsia líquida reveló la presencia de una fusión EML4-ALK junto con la mutación EGFR original. La paciente recibió tratamiento combinado con osimertinib y alectinib, logrando una respuesta parcial sostenida durante 20 meses.

Los estudios de imágenes mostraron una reducción del 90% en las lesiones metastásicas tras dos meses de tratamiento, con toxicidades limitadas a eventos leves, como aumento de creatinina grado 1 y erupción cutánea. Finalmente, al cabo de 24 meses, la progresión de la enfermedad llevó a la transición a quimioterapia basada en platino.

Perspectivas futuras

Este caso resalta la posibilidad de combinar TKIs dirigidos a EGFR y ALK como una estrategia eficaz para prolongar la respuesta clínica en pacientes con alteraciones genómicas adquiridas, maximizando el beneficio terapéutico con un perfil de toxicidad manejable. Aunque los datos actuales provienen de reportes individuales y ensayos preliminares, estudios prospectivos como el ensayo ORCHARD están evaluando esta combinación de manera sistemática.

La identificación de fusiones ALK en el contexto de resistencia a inhibidores EGFR podría abrir nuevas oportunidades terapéuticas mediante la combinación de tratamientos dirigidos. Los resultados de ensayos clínicos en curso serán fundamentales para determinar si este enfoque debe incorporarse en la práctica clínica estándar para pacientes con NSCLC avanzado y alteraciones accionables.