La combinación de dasatinib y blinatumomab potencia una mayor respuesta inmunitaria que ponatinib en la leucemia linfoblástica aguda Ph+

La Ph+ ALL está impulsada por la fusión BCR::ABL1, responsable de una proliferación leucémica agresiva y resistente al tratamiento convencional. La introducción de los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) ha transformado el pronóstico de estos pacientes, especialmente cuando se combinan con inmunoterapia dirigida, como el anticuerpo biespecífico blinatumomab.

Ensayos previos del grupo GIMEMA demostraron que la combinación dasatinib + blinatumomab permite alcanzar tasas elevadas de respuesta molecular completa (CMR) y supervivencias a largo plazo sin quimioterapia. Sin embargo, se desconocía hasta qué punto estas estrategias diferían en su capacidad para modular la respuesta inmunitaria, un aspecto clave para el control sostenido de la enfermedad.

⚙️ ¿Qué hicieron?

Se trata de un análisis comparativo que incluyó a 153 pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico, procedentes de dos grandes ensayos clínicos del grupo GIMEMA:

• 43 pacientes tratados con dasatinib más blinatumomab (ensayo GIMEMA LAL2116).

• 110 pacientes tratados con ponatinib más blinatumomab (ensayo GIMEMA ALL2820).

Las muestras de sangre periférica se analizaron mediante citometría de flujo en distintos momentos:

• Final de la inducción (T0)

• Tras 2, 4 y 5 ciclos de blinatumomab (T2, T4 y T5)

En un subgrupo, se estudiaron además muestras de médula ósea para evaluar marcadores funcionales, de activación y de agotamiento inmunitario, con especial foco en células NK y NK-T.

Es importante destacar que ambas cohortes presentaban características clínicas comparables.

📊¿Qué encontraron?

Los resultados mostraron diferencias claras y significativas en la respuesta inmunitaria entre los dos grupos de tratamiento, favoreciendo a la combinación con dasatinib.

Linfocitos y subpoblaciones en sangre periférica

El hallazgo más destacado fue que la combinación dasa+blina indujo un aumento significativamente mayor de linfocitos totales, especialmente tras 4 y 5 ciclos de blinatumomab. Además, esta combinación logró:

• Una reducción de los linfocitos T reguladores (Treg), células que pueden suprimir la respuesta antitumoral.

• Un aumento muy superior de las células Natural Killer (NK) y NK-T, que son cruciales para la defensa inmunitaria innata contra el cáncer. Este efecto se observó desde el final de la inducción y se intensificó con los ciclos de blinatumomab.

En contraste, en el grupo de pona+blina, los niveles de estas células inmunitarias se mantuvieron relativamente estables.

Modulación inmune y respuesta molecular

Cuando los pacientes se estratificaron según la respuesta molecular al final de la inducción, emergió un patrón diferencial. Aquellos tratados con dasatinib que alcanzaron una CMR temprana mostraron desde T0 niveles significativamente más altos de linfocitos, células T y células NK en comparación con los no respondedores.

Este fenómeno no se observó en la cohorte tratada con ponatinib, donde la dinámica inmunitaria fue similar independientemente de la profundidad de la respuesta molecular, lo que sugiere que la reprogramación inmunológica temprana podría ser un sello distintivo del esquema con dasatinib.

Marcadores funcionales en médula ósea

El análisis en médula ósea reveló que los pacientes tratados con dasatinib + blinatumomab presentaban células NK-T con un fenotipo más activo, caracterizado por:

• Mayor expresión de marcadores de activación (CD25, CD69)

• Menor expresión de marcadores de agotamiento (PD-1, TIM-3)

De forma paralela, las células NK mostraron una menor presencia de marcadores inhibitorios como KLRG1, lo que se asocia con una mayor capacidad citotóxica.

Análisis de la maduración y activación de las células NK en pacientes con seguimiento a largo plazo

En pacientes con seguimiento prolongado, los efectos inmunológicos de dasatinib parecieron persistir en el tiempo. Aquellos que continuaban en tratamiento mantenían:

• Una mayor proporción de células NK maduras

• Una producción aumentada de granzima B, indicador de funcionalidad citotóxica

Este perfil fue comparable al observado en donantes sanos y claramente superior al de los pacientes tratados con ponatinib.

🧩 ¿Qué concluyeron?

Más allá de la inhibición directa de BCR::ABL1, la combinación dasatinib + blinatumomab ejerce una modulación profunda y sostenida del sistema inmunitario, favoreciendo un entorno efector con menor inmunosupresión y mayor actividad citotóxica innata.

Desde el punto de vista clínico, los hallazgos sugieren que la activación inmunitaria temprana podría contribuir a la durabilidad de la respuesta molecular y abrir la puerta, en pacientes seleccionados, a estrategias de desescalada o incluso suspensión del tratamiento en el futuro. En un contexto donde la quimioterapia y el trasplante alogénico ya no son imprescindibles para muchos pacientes con Ph+ ALL, comprender y aprovechar estas diferencias inmunológicas puede ser clave para personalizar aún más el tratamiento.

Por lo que la publicación posiciona a la inmunomodulación como un mecanismo terapéutico central y no solo accesorio en la era de las terapias dirigidas en leucemia linfoblástica aguda.