KEYNOTE-158: Pembrolizumab en pacientes con pacientes con cáncer de endometrio avanzado con y sin inestabilidad de microsatélites alta/deficiencia en la reparación de desajustes (MSI-H/dMMR)

El cáncer de endometrio es uno de los cánceres ginecológicos más comunes, con una incidencia creciente en muchos países. Hasta un 31 % de los tumores de endometrio presentan MSI-H o dMMR, lo que los hace susceptibles a la inmunoterapia con inhibidores de PD-1, como pembrolizumab. Estudios previos han demostrado que pembrolizumab ofrece respuestas duraderas en esta población. Sin embargo, su efectividad en pacientes con tumores sin inestabilidad de microsatélites (non–MSI-H/non–dMMR) era incierta.

¿En qué consiste el estudio?

KEYNOTE-158 es un estudio fase 2 multicohorte que evaluó pembrolizumab en diversos tumores avanzados. En esta actualización, se analizaron datos de dos cohortes:

• 👥Cohorte D: Pacientes con cáncer de endometrio avanzado de cualquier estado MSI/MMR.

• 👥Cohorte K: Pacientes con tumores sólidos avanzados MSI-H/dMMR (excluyendo colorrectal).

Los pacientes recibieron pembrolizumab 200 mg cada tres semanas por hasta 35 ciclos (~2 años) o hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

✅ Criterios de inclusión: Pacientes con enfermedad medible según RECIST v1.1, con cáncer de endometrio avanzado previamente tratado.

❌Criterios de exclusión: Pacientes con sarcomas y tumores mesenquimatosos del endometrio.

¿Qué encontraron en eficacia?

A fecha de corte (12 de enero de 2022), se incluyeron 94 pacientes con MSI-H/dMMR y 96 pacientes sin MSI-H/dMMR.

La tasa de respuesta objetiva (ORR) en el grupo MSI-H/dMMR fue del 50 % y en el grupo no MSI-H/no dMMR fue del 7 %

La ORR fue consistente independientemente del número de líneas previas de tratamiento recibidas: 

• Solo neoadyuvante/adyuvante 40 % 

• 1 línea previa, del 59 %

• Más de 1 línea previa, del 44 %

Grupo MSI-H/dMMR

73 % presentaron una reducción en el tamaño de las lesiones diana en comparación con la evaluación basal. La mediana de duración de la respuesta (DOR) fue de 63.2 meses . La tasa de DOR a 4 años fue del 66 %. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 13. 1 meses y la tasa de PFS a 4 años del 37 %. 58 pacientes tuvieron eventos de progresión y  3 experimentaron estos eventos después de completar aproximadamente 2 años de tratamiento. La mediana de supervivencia global (OS) fue de 65.4 meses y la tasa de OS a 4 años fue del 59 %.

Grupo no MSI-H/no dMMR

31 % presentaron una reducción en el tamaño de las lesiones diana en comparación con la evaluación basal. La mediana de DOR no se alcanzó (NR, not reached)  y la tasa de DOR a 4 años fue del 56 %. La mediana de PFS fue de 2.1 meses, con una tasa de PFS a 4 años del 4 %. La mediana de OS fue de 11.1 meses y la tasa de OS a 4 años fue del 13 %.

¿Qué encontraron en seguridad?

En general, 71 pacientes (76 %) en el grupo MSI-H/dMMR experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento, de los cuales el 14 % fueron de grado 3/4; no se reportaron eventos de grado 5

En el grupo no MSI-H/no dMMR, 63 pacientes (66 %) experimentaron EA relacionados con el tratamiento, de los cuales el 18 % fueron de grado 3; no se reportaron eventos de grado 4 o 5

⚠️ Los eventos adversos inmunomediados y las reacciones a la infusión, independientemente de su relación con el tratamiento del estudio o de la evaluación del investigador sobre su origen inmunológico en los MSI-H/dMMR, ocurrieron en 28 pacientes (30 %), siendo de grado 3 o 4 en 8 pacientes (9 %); no se reportaron eventos de grado 5. Los eventos específicos incluyeron:

• Reacciones cutáneas graves de grado 3 (n=3).

• Insuficiencia suprarrenal, colitis, hepatitis y diabetes mellitus tipo I de grado 3 (n=1 cada uno).

• Colitis de grado 4 (n=1).

⚠️Los eventos adversos inmunomediados y las reacciones a la infusión en los no MSI-H/no dMMR ocurrieron en 16 pacientes (17 %), siendo de grado 3 en 7 pacientes (7 %); no se reportaron eventos de grado 4 o 5. Entre los eventos de grado 3 se encontraron:

• Hepatitis (n=3).

• Reacciones cutáneas graves (n=3).

• Pancreatitis (n=1).

Los resultados del estudio KEYNOTE-158 refuerzan el uso de pembrolizumab como tratamiento estándar en cáncer de endometrio avanzado MSI-H/dMMR, mostrando una respuesta duradera y supervivencia prolongada en esta población.

En pacientes con cáncer de endometrio non–MSI-H/non–dMMR, pembrolizumab mostró actividad limitada como monoterapia, aunque algunos pacientes con mutaciones específicas (POLE, TMB alto) podrían beneficiarse. Para este subgrupo, combinaciones con lenvatinib o quimioterapia pueden ser estrategias más efectivas.

Estos hallazgos respaldan la importancia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado, consolidando a pembrolizumab como una opción clave en pacientes con MSI-H/dMMR y abriendo nuevas posibilidades en combinación para otros perfiles tumorales.